血液净化在老年重症急性胰腺炎患者中的应用

韩冰，吴志雄，宋晓华

复旦大学附属华东医院重症医学科，上海200040

随着生活水平及诊断水平提高，近20年来急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）在我国的发病率越来越高。其中，约有20%的AP 患者会进展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP），病死率高达35%［1］。随着我国步入老龄化社会，老年SAP 的发病率也呈上升趋势。研究表明，老年AP 患者更易进展为SAP［2］。Carvalho 等［3］发现，≥70 岁的老年SAP 较非老年SAP 更易出现器官功能衰竭，病死率更高。Gardner 等［4］认为高龄（≥70 岁）是SAP 患者死亡的独立危险因素。我国的研究显示，≥70 岁的老年AP 患者呼吸衰竭、肾衰竭的发生率和病死率都高于非老年患者，老年AP 患者对血液净化和机械通气的需求更高，提示高龄可能为AP 死亡的危险因素［5］。目前，SAP 的治疗虽为综合治疗，但血液净化对SAP 的治疗作用已越来越受到临床医师的认可，本文着重讨论血液净化在老年SAP 患者中的应用及其意义。

1 血液净化可减轻老年SAP 的过度炎症反应

老年SAP 患者普遍存在过度炎症反应，胰腺炎的加重及全身并发症的出现与过度炎症反应密切相关。SAP 患者体内C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）和白介素-6 等指标明显升高［6］。早在2000—2001年，Yekebas 等［7-8］就发现连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）可以有效降低SAP 模型猪的TNF-α 和磷脂酶A2 等水平，使血流动力学更加稳定，同时延长了实验动物的生存时间。临床对照研究同样发现，CRRT 能清除炎症介质和细胞因子，从而减少全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）与多器官功能衰竭的发生［9］。

2 血液净化能优化老年SAP 的液体

老年SAP 患者早期多出现低容量性休克，部分患者可表现为感染性休克或混合性休克（即同时存在低容量性休克和感染性休克）。虽然不同病因所致的病理生理学过程出现的血流动力学紊乱类型不尽相同，但液体复苏是SAP 早期救治最为关键的环节。目前主张控制性液体复苏，即不仅要严格控制发病3 d 内的输注总量，还要严格控制液体输注的速率（5 ～10 mL·kg-1·h-1），更要严格控制体液潴留，但具体操作方法仍不统一［10-12］。及时停止液体复苏可以避免过度补液，也可以起到维护脏器功能的作用。老年患者的自身容量调节能力相对较差，容易发生水钠潴留。临床随机对照试验显示，快速、大容量扩容可使血液稀释，导致脓毒血症发生率及住院死亡率的升高［13-14］。CRRT 能有效处理难治性容量过负荷，使临床医师可以较为精准地调节患者液体平衡。胰腺炎相关指南及多种易出现容量过负荷的疾病指南均推荐使用CRRT 调控液体进出总量，减少液体过负荷所致的并发症［15-17］。

3 血液净化对高脂血症引起的胰腺炎有独特优势

近年来由高脂血症引起的AP 在我国的占比逐渐升高，目前已超越酒精成为导致AP 的第二大病因［18-19］。血清三酰甘油（triglyceride， TG）水平显著升高与高脂血症胰腺炎密切相关，由TG 引起的AP又被称为高三酰甘油血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis， HTG-AP）［16，20］。关 于高脂血症胰腺炎血液净化指征仍有争论，较为认可的指征为：入院后仅采用无创治疗，但24 ～48 h 后血清TG 水平仍＞1 000 mg／dL （11.3 mmol／L）或TG 降幅未达50%的HTG-AP 患者，通常推荐血液净化治疗［21-24］。目前，国内外针对高脂血症胰腺炎患者使用的血液净化模式主要包括血液灌流、血液滤过和血浆置换。研究表明，单独使用上述3 种净化模式均能有效降低患者的血清TG 水平，同时减少高脂血症引起的AP 发生风险［25-27］。而血液灌流联合血液滤过能较单纯血液滤过更有效降低患者的血清TG 水平，减少由高脂血症引发的AP［28］。另有研究表明，血浆置换联合胰岛素治疗在有效降低高脂血症胰腺炎患者TG 水平的同时，还能减轻炎症反应、改善患者预后［29-31］。

4 血液净化治疗SAP 造成的急性肾损伤

急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是SAP 常见的并发症之一，约70%的SAP 患者会出现AKI［32］，其中经治疗但肾功能仍恢复不良的患者死亡率高达75%［33］。现有指南多采用改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes， KDIGO）的AKI 诊断标准［34］：48 h 内患者的血清肌酐水平升高≥0. 3 mg／dL （≥26. 5 μmol／L）；或血清肌酐升高≥基础值的1.5 倍及以上，且明确或经推断发生在之前7 d 之内；或持续6 h 尿量＜0.5 mL·kg-1·h-1。2019年中国急性胰腺炎诊治指南［16］将SAP 血液净化指征归纳为以下几点：（1）伴急性肾功能衰竭或尿量≤0.5 mL·kg-1·h-1；（2）早期伴2 个或2 个以上器官功能障碍；（3） SIRS 伴心动过速、呼吸急促，经一般处理效果不明显；（4）伴有胰性脑病；（5）伴有严重的水、电解质紊乱；（6）出现腹腔间室综合征。目前用于SAP 的CRRT 治疗模式主要有连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）、连续静脉-静脉血液透析滤过、高容量血液滤过（highvolume hemofiltration， HVHF）、血液吸附、血浆滤过联合吸附以及腹膜透析等［35］。这些SAP 血液净化指征和治疗模式在老年SAP 患者中同样适用，但目前尚缺乏针对这一群体的临床研究。

5 老年SAP 患者血液净化治疗剂量的选择

血液净化治疗剂量定义为滤出液和／或透析废液的总和，具体来说治疗剂量=置换液量+透析液量+超滤液量+其他补充液（如碳酸氢钠和枸橼酸液量）。常以每小时每公斤体重来表示，单位为mL·kg-1·h-1。在常用的治疗模式中置换液的流量对血液净化溶质的清除有着决定性的作用［36］。按照治疗剂量的大小，血液净化可分为＜35 mL·kg-1·h-1的极低容量血液滤过、35 ～50 mL·kg-1·h-1的低容量血液滤过（lowvolume hemofiltration， LVHF）和＞50 mL·kg-1·h-1的高容量血液滤过（high-volume hemofiltration，HVHF）［37］。目前关于大剂量血液净化是否能改善脓毒症患者结局仍有争议。Ronco 等［38］进行的随机对照试验纳入425 例急性肾功能衰竭患者，根据治疗剂量分为3 组（20、35、45 mL·kg-1·h-1），结果表明中、高剂量组的15 d 生存率高于低剂量组，而中、高剂量组之间的15 d 生存率差异无统计学意义。进一步分析发现，中剂量组脓毒血症性急性肾小管坏死患者的生存率低于高剂量组，提示在伴有脓毒症的患者中使用HVHF 能带来更多收益。有学者将重症胰腺炎模型分成SAP 对照组、LVHF 组（20 mL·kg-1·h-1）和HVHF 组（100 mL·kg-1·h-1）3 组，结果显示与LVHF 组相比，HVHF 组具有更好的血流动力学特征、更少的高动力状态和更长的生存时间，这可能是由于HVHF 能更有效清除炎症细胞因子［39］。而Uchino等［40］的研究纳入了1 006 例急性肾衰竭重症监护患者，结果发现高容量组（48 mL·kg-1·h-1）和低容量组（19 mL·kg-1·h-1）之间的生存率差异无统计学意义。

目前关于血液净化的治疗剂量仍存在争议，但多数研究结果表明高剂量血液净化在脓毒症患者中具有明显优势。在结果提示高低剂量无差异的研究中，也并未发现高剂量会给患者带来明显伤害，这可能与高剂量血液净化可以更加有效清除炎症介质有关，提示在脓毒症患者中使用高剂量血液净化治疗能带来更多收益。但目前关于SAP 患者，尤其是老年SAP 患者血液净化剂量的研究较少，后续还需要更多关于SAP 患者的研究来指导血液净化剂量的选择。

6 老年SAP 患者血液净化的启动时间

现有关于血液净化启动时间的研究主要集中于出现AKI 的患者。对于存在AKI 难治性并发症（例如高钾血症、酸中毒、严重体液过负荷）的危重患者，需要立即启动血液净化并没有争议，但对于没有紧急指征的AKI 患者何时开始血液净化是存在争议的。疾病的急性程度、非肾脏的器官功能障碍和医疗专业人员对RRT 获益的看法，都可能会影响血液净化启动时机的临床决策［41］。近几年发表的几项随机试验，旨在研究AKI 危重患者开始血液净化的最佳时机。除ELAIN 研究［42］为一个规模较小的单中心试验，其余3项研究均为多中心试验（IDEAL-ICU、STARRT-AKI和AKIKI2）［43-45］，以患者出现AKI 2 期或3 期后6 ～12 h内启动血液净化定义为早期，之后启动定义为延迟血液净化。除了ELAIN 试验外，其余3 项研究均发现与延迟血液净化启动策略相比，早期血液净化策略未见生存优势，反而增加了不良事件和长期透析依赖的风险，导致更多相应的医疗行为。但需注意的是，以上研究对于入组患者的原发病没有严格限制，所以对于SAP 患者何时启动血液净化仍需进一步研究。

7 老年SAP 患者血液净化的终止时间

目前尚没有关于老年SAP 患者血液净化终止时间的研究，但对于重症监护（intensive care unit， ICU）患者血液净化终止的时间已有报道。前瞻性、多中心观察研究显示［46］，1 009 例接受CRRT 治疗的ICU 患者中，529 例经过初始治疗后存活。将成功终止CRRT且至少7 d 内无需任何肾脏替代治疗的313 例存活者归为“成功”组，其余216 例患者归为“重复RRT”组。用尿量（停止CRRT 治疗前24 h 内增加100 mL）和肌酐（停止CRRT 治疗前24 h 内增加0.996 mmol／L）作为成功终止CRRT 的预测因子，结果显示预测CRRT成功中止的受试者操作特征曲线下面积尿量为0.808、肌酐为0. 635。该研究结果表明，首次停止CRRT 治疗时的尿量是CRRT 能否成功终止最重要的预测因素，尤其是在未服用利尿剂的情况下，尿量的预测意义更为显著。2019年的前瞻性研究［47］纳入了92 例需要血液净化的ICU 患者，其中61 例成功终止CRRT。多变量分析发现，较高的肌酐清除率或较低的肌酐比率是短期成功终止CRRT 的最佳预测因子，肌酐比率1.41 （95%CI：1.27 ～1.59）是最佳临界值。

目前关于终止血液净化的时机仍没有统一的标准，且针对于SAP 患者的研究较少。临床医师判断是否终止CRRT 的标准［48］应基于以下3 方面：（1）肾功能已充分改进可以满足需求；（2）导致肾脏损伤的原发病有所改善；（3） CRRT 不再符合治疗目标。

8 小结

老年SAP 患者具有起病急、病情重、预后差等特点。血液净化可以有效减轻炎症反应、优化液体管理、替代肾功能、降低血脂、稳定血流动力学，在SAP的治疗中越来越受到临床医师的重视。但SAP 患者血液净化的启动时间、终止时间和剂量选择仍存争议，今后需要更多的前瞻性临床研究给予足够的循证依据。随着滤器膜材的发展（例如生物性膜、混合基质膜、脂酸修饰膜、纳米孔硅基膜、生物人工肾等），未来期待出现更多新型膜材针对SAP 治疗作用的相关研究。