重视老年胰腺癌的诊断和治疗

许耀麟，韩思阳，楼文晖

复旦大学附属中山医院胰腺外科，上海200433

最新的大型流行病学研究显示，胰腺癌在中国及西方发达国家的发病率和死亡人数均有所升高，5年生存率仅10%左右［1］。近年来，随着经济水平提高与医疗技术进步，许多国家和地区逐渐进入老龄化。在临床实践中，老年胰腺癌患者数和其在胰腺癌总体患者中的构成比也在不断增加。2021年发表于《中华流行病学杂志》的研究显示，胰腺癌发病率及死亡率的年龄效应总体随年龄增长而上升，在70 ～80 岁时年龄效应最大［2］。可见在未来的临床诊疗工作中，老年胰腺癌患者的比例将逐渐增加，这部分患者的诊疗应当获得更多的关注。但目前对老年胰腺癌患者的诊治仍存在很多问题，突出的表现是对老年胰腺癌患者的诊治采取的消极态度，由于治疗不足而影响了总体的治疗效果。

1 老年胰腺癌的诊治现状

临床上对于“老年”的定义目前仍存在争议。老年人有其特殊的生理、心理及社会学特征。目前大部分肿瘤学研究沿用的是世界卫生组织对于“老年”的定义，即年龄为65 岁及以上人群［3］。另一方面，不同肿瘤有其特殊的高发年龄段，如胰腺癌的高发年龄段在65 ～75 岁［2］。因此，对于老年胰腺癌患者的定义目前仍无统一共识，大部分研究的定义为年龄65 ～75岁及以上的胰腺癌患者。

临床实践中老年患者往往有较多合并症，体力状况较非老年患者差，加之胰腺癌预后较差，因此对老年胰腺癌患者多采取相对保守的治疗手段，患者接受规范化治疗的比例较低，导致预后较非老年胰腺癌患者差［4］。Shaib 等［5］于2018年发表的流行病学研究纳入了5 975例年龄＞65 岁的胰腺癌患者，结果显示在不伴有远处转移的胰腺癌患者中，接受手术的患者比例仅为40%，16%的患者没有接受任何治疗；对于66 ～74岁的患者，手术和化疗是长期生存的有利因素；但对于≥75 岁的患者而言，手术和化疗并未明显改善预后。另有2014年的流行病学研究纳入了10 505 例＞65 岁的胰腺癌患者，其中超过半数的患者没有接受任何治疗［6］。2017年，日本发表的一项临床研究共纳入895 例不可切除胰腺癌患者， ＞65 岁的患者中一半具有化疗指征且无明显禁忌证，但这些患者中只有不到一半接受了化疗；接受对症支持治疗的患者几乎均由患者家属和医师依据患者年龄做出治疗方案的选择［7］。

老年患者常有较多的合并症，因此抗肿瘤治疗面临更大的挑战。患者对手术、麻醉药物、术后并发症及术后放化疗的耐受性下降，常见的临床特征有以下几个方面：（1）术前营养状况较差；（2）合并心脑血管疾病，服用抗血小板药和抗凝药物的比例较高；（3）术前心肺功能储备较差，术后脏器功能恢复较慢，围手术期并发症发生率较高；（4）辅助治疗的不良反应发生率较高。因此，老年胰腺癌患者的治疗策略应当有别于非老年患者。

2 老年胰腺癌患者病情评估

常规诊疗中对老年胰腺癌患者的病情评估包括对患者胰腺病损的评估及一般情况的评估，这极大程度上决定了患者的治疗策略和预后。对于一般情况的评估，除临床中常用的美国东部肿瘤协作组评分及营养学指标（如白蛋白和前白蛋白等），2005年Hurria等［8］建立了一份专门用于恶性肿瘤老年患者一般情况评估的量表。内容涵盖了患者认知情况、社会心理学状况和合并症等，但由于评估内容繁多，目前临床上并未大范围推广。

与此同时，近年来越来越多的学者开始关注患者的“生物学年龄”而非患者的实际年龄。生物学衰老是指生命过程中机体受到的不可逆性损伤，损伤来源包括但不限于肿瘤、慢性疾病或环境暴露等。生物学年龄常见的评估项目包括p16INK4a基因检测、DNA 甲基化程度、端粒长度、炎症指标和身体机能评估指数（如pace of aging）等。这些指标可更加个体化、精细化地反映患者个体情况，对患者疾病治疗的预后也有一定的预测作用，其检测已在肿瘤学研究中逐渐开展，将成为未来老年胰腺癌精准医疗的研究方向之一［9］。

3 老年胰腺癌患者的治疗策略

3.1 可切除胰腺癌患者

传统观念认为老年胰腺癌患者可能无法耐受胰十二指肠切除术等手术范围较大的手术。但临床研究数据表明，在专业的综合性胰腺外科中心，经过完善的术前评估，胰十二指肠切除术可以在老年患者中安全地实施，其术后并发症发生率可能略高于非老年患者，但仍在可接受范围中［10］。因此，年龄不应是胰腺切除手术的禁忌证。在胰腺癌围手术期诊疗中，应当依据患者的基础疾病，通过多学科团队协作，调整患者围手术期状态，为胰腺手术创造较好的条件。与此同时，精细的术后管理以及对并发症的监测和及时处理也是围手术期工作的重中之重，不可忽视。这些治疗准则虽适用于所有年龄段的胰腺癌患者，但对于老年胰腺癌患者而言，完善、精细的围手术期管理显得尤为重要。

对于已接受肿瘤切除的老年胰腺癌患者，应重视术后辅助治疗。临床研究证实，接受术后辅助化疗可显著改善老年胰腺癌患者的预后；与同样接受术后辅助化疗的非老年患者相比，老年胰腺癌患者的预后并无明显劣势［11］。Nagrial 等［11］的研究共纳入439 例接受胰腺肿瘤切除的胰腺癌患者。≥70 岁的患者中，接受术后辅助化疗的患者中位生存期显著优于未接受术后辅助化疗的患者（21.8 个月vs13.1 个月）；接受术后辅助化疗的患者中，＜70 岁和≥70 岁患者的中位生存期为21.8 个月和22.5 个月，两者差异无统计学意义。对于化疗方案的选择，目前尚缺乏针对老年胰腺癌患者辅助化疗方案的临床研究，大部分证据来源于已发表临床研究的年龄亚组分析。对已行胰腺肿瘤切除的老年胰腺癌患者，规范接受术后辅助化疗以及关注化疗的毒副反应较化疗方案的选择更加重要。若患者体力状况佳，可考虑行多药联合化疗，如改良FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合卡培他滨等；若患者体力状况一般或联合化疗毒副反应明显，可选择替吉奥单药治疗［12-14］。

3.2 局部晚期及伴远处转移的胰腺癌患者

近年来，针对局部晚期或伴远处转移的胰腺癌综合治疗技术研发及临床研究发展迅速，但仅有少部分研究纳入老年胰腺癌患者或对该群体进行单独的疗效及不良反应分析。以下将分别从化疗、放疗及靶向和免疫治疗展开讨论。

3.2.1 化疗 目前，化疗仍是老年胰腺癌患者重要的治疗手段。针对不可切除老年胰腺癌患者的临床研究显示，在患者体能状况允许的前提下，应当选择联合化疗方案（如前文提及的改良FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇等），其中位生存期为11.7～16.6 个月，治疗效果与非老年患者并无差异；但老年患者的严重毒副反应发生率高于非老年患者［7，15-16］。因此，在化疗过程中，临床医师应当更加重视老年患者化疗相关毒副反应的发生，及时进行化疗药物剂量或方案的调整。

3.2.2 放疗 与此同时，放疗在老年胰腺癌综合治疗中的地位也逐渐提高。放疗对癌痛的控制更佳，严重不良反应发生率较低，但目前尚缺乏病例对照研究比较放化疗与单纯化疗对不可切除老年胰腺癌患者的疗效。放疗技术选择以立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT）为主，理由是SBRT 的疗程更短，无需进行同步化疗，可降低老年患者毒副反应的发生率［17］。但由于放疗靶区勾画和剂量估算等过程对放疗科临床医师及相关技术人员的要求较高，因此放疗可在经验丰富的医疗中心开展，可作为不可切除老年胰腺癌患者的备选治疗方案。

3.2.3 靶向和免疫治疗 另外，目前尚无针对老年胰腺癌患者免疫及靶向治疗的临床研究，缺乏可供参考的数据。因此，在临床实践中遵循最新版中国胰腺癌诊疗指南建议，在条件允许的情况下对所有年龄段的胰腺癌患者开展基因检测，包括但不限于BRCA1／2、NTRK1／2／3、PALB2、ATM／ATR和RAS等。存在BRCA1／2 基因突变的患者首选含铂方案，若铂类药物治疗后无进展生存期≥16 周，建议以奥拉帕尼维持治疗［18］。

4 老年胰腺癌患者的支持治疗

由于胰腺特殊的解剖位置及较差的生物学行为特征，胰腺癌患者可出现诸如黄疸、消化道梗阻、癌痛和恶液质等临床表现。与此同时，老年患者由于器官功能储备不足，在合并上述症状时可能出现更快速的病情进展及器官功能衰竭，严重影响患者的后续治疗及生活质量。因此，需要及时、科学地给予老年胰腺癌患者恰当的支持治疗。

胰腺头部及钩突解剖位置毗邻胆总管，部分胰头及钩突恶性肿瘤患者病程中可出现梗阻性黄疸，伴有皮肤瘙痒、厌食和消化不良等症状，对老年患者的生活质量、肝功能、凝血功能及营养状况等有非常严重的影响，需及时干预。对于有手术指征的老年患者，若合并胆管炎或黄疸症状明显，可考虑进行术前胆管引流；对于无法手术的患者，胆管引流可有效改善老年患者的黄疸和厌食等症状，明显改善老年患者的生活质量。常见的引流方式包括经皮肝穿刺胆管引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、内镜逆行胆管引流（endoscopic retrograde biliary drainage， ERBD）和内镜鼻胆管引流等。ERBD 支架包括塑料支架和自膨胀金属支架（self-expandable metal stents， SEMS）等，其中SEMS 主要分为覆膜SEMS 和非覆膜SEMS。拟手术的患者可选择ERBD置入塑料支架或行PTBD；对于不可切除的老年胰腺癌患者，SEMS 较PTBD 是更优的选择，患者不会因为胆汁外引流而引起水电解质紊乱，影响消化功能及营养状况。

部分老年胰腺癌患者可能以呕吐、腹痛、腹胀和停止排便／排气等消化道梗阻症状就诊。老年患者基础情况较差，若未得到及时有效诊治，病情将迅速进展。此时需多科室配合尽可能快速、完善地评估病情，包括患者的一般情况和病变范围等，并综合患者及家属的治疗意愿拟定治疗方案。手术以解决梗阻症状为主要目的，若患者病情无法耐受手术，可考虑行内镜下支架置入术，以期解除消化道梗阻，尽可能使老年患者恢复进食，改善其营养状况，提高患者生活质量，为后续治疗创造条件。

与此同时，晚期老年胰腺癌患者的疼痛也应引起临床医师的重视。老年患者由于沟通表达能力较弱、传统观念保守等问题，加之一般情况可能无法耐受大剂量的镇痛药物使用，接受规范化癌痛诊疗的比例较低。对于晚期胰腺癌癌痛的治疗，除了常用的“癌症三阶梯止痛治疗”，高强度聚焦超声治疗、超声内镜引导下腹腔神经丛和神经节阻滞、放疗与鞘内镇痛泵植入等新技术目前已在国内多个医疗中心开展，且已有相关研究数据支持，疗效确切。行之有效的疼痛治疗不仅能够改善老年患者的生活质量，也能一定程度减轻癌症给患者及其家庭带来的心理负担。

综上所述，老年胰腺癌患者的诊疗在临床工作中容易被忽视，规范治疗比例较低。临床医师应当依据患者就诊时的病情制订个性化的治疗策略。与此同时，对症支持治疗可显著提升晚期老年胰腺癌患者的生活质量，需引起临床医师的高度重视。