中晚期肝癌转化治疗中的几个焦点问题

龙吟，宋兴东，张磊

早期的肝细胞癌（以下简称“肝癌”）患者可以通过手术切除获得较长期生存；然而我国大部分肝癌患者初诊时已处于中晚期，丧失了通过手术获得较长期生存的机会［1］。通过转化治疗将不可切除肝癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）转化为可切除肝癌后接受手术治疗可以为患者带来明显的生存获益，其5 年生存率甚至与早期肝癌患者术后5 年生存率相当［2，3］。近些年靶向药物、免疫治疗的发展、局部治疗与系统治疗的联合为转化治疗带来新的希望，转化治疗有望使更多中晚期肝癌患者接受根治性切除并获得长期生存的机会［4］。然而，目前对转化治疗的研究尚处于探索阶段，有关转化治疗的目标人群、转化治疗方案的选择等问题尚存在争议。笔者回顾国内外相关研究进展，围绕转化治疗中的几个焦点问题进行探讨。

1 如何确定转化治疗的目标人群

肝癌患者不可切除的原因可以分为外科学不可切除原因和肿瘤学不可切除原因。外科学不可切除原因主要包括：①肝功能不足；②肿瘤负荷大，肿瘤紧贴或累及肝内主要管道，预计手术切缘距肿瘤边缘≤1 cm，难以实现R0 切除；③剩余肝体积（future liver remnant，FLR）不足，术后易发生肝功能衰竭。肿瘤学不可切除原因指肝癌患者接受手术切除后并不能获得最佳的肿瘤学结果，其疗效不如非手术治疗。转化治疗是指通过减轻肿瘤负荷、改善肝功能、增加残肝体积等手段，将uHCC转化为可切除肝癌后进行手术切除，让患者获得根治性治疗的机会或获得比非手术治疗更好的疗效。部分研究者将转化治疗的目标人群分为：肝功能不能耐受、FLR 不足、难以实现R0 切除的肝癌患者［5］。《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021 版）》（以下简称“《转化共识》”）推荐的转化治疗目标人群主要为中国肝癌分期（CNLC）Ⅲa、Ⅲb 期的晚期肝癌患者［6］。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）》（以下简称“《共识》”）则认为外科学不可切除的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa 期肝癌和外科学可切除及不可切除的CNLCⅡb、Ⅲa 期肝癌患者都是转化治疗的目标人群［7］。《共识》推荐外科学不可切除的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa 期肝癌以及外科学可切除的CNLCⅡb、Ⅲa 期肝癌患者接受高强度、多模式联合的转化治疗，推荐外科学不可切除的CNLCⅡb、Ⅲa 期肝癌遵循现行诊疗规范，视情况可行转化切除［7］。此外，部分研究者认为合并肝外转移的患者（CNLCⅢb 期）（尤其是寡转移）也是转化治疗的潜在目标人群［8，9］。Chen 等［3］进行的一项关于肝癌转化治疗的荟萃分析显示，亚组分析发现肝外转移并不会显著影响患者的术后3 年、5 年生存率。北京协和医院近期开展了一项临床研究，对9 例合并肝外寡转移的肝癌患者使用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、PD-1（programmed death-1，PD-1）单抗联合局部治疗的转化治疗方案，结果显示9 例患者成功转化切除，其中5 例患者达到部分缓解（partial response，PR）（mRECIST标准），并且3 例获得病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）［10］。合并肝外转移的肝癌患者（CNLCⅢb 期）是否能从转化治疗中获益仍需要在前瞻性随机对照研究中进一步证实。

2 选择什么转化治疗方案

目前，转化治疗方案主要分为局部治疗、系统治疗、局部联合系统治疗。局部转化治疗主要包括肝动脉栓塞化疗（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗、消融等，系统转化治疗主要包括靶向治疗、免疫治疗、全身放疗等。术前TACE 可让部分uHCC 肿瘤降期获得手术切除的机会，从而获得长期生存［11，12］。然而，TACE 转化治疗的成功率并不高，只有8%～24%左右，并且多次TACE 治疗会损害肝脏储备功能，增加术后发生肝功能衰竭的风险［2，12，13］。中山大学肿瘤防治中心进行的一项开放标签、随机对照、Ⅲ期临床研究，对比了HAIC（FOLFOX 方案）与TACE 用于uHCC 的有效性，发现FOLFOX-HAIC 组的客观缓解率（objective response rate，ORR）（RECIST 标准：46%vs. 18%，P＜0.001）和转化切除率（24%vs. 12%，P=0.002）均显著高于TACE 组［14］。靶向药物、免疫药物单独使用的ORR 获益有限，最高仅达到20%左右［15-17］。近年来的几项研究结果证实，靶向药物与免疫药物的二联疗法可以发挥协同效应，优于单独用药，将ORR（mRECIST 标准）提升至≥30%［18-20］。更为可喜的是，研究发现将局部治疗与系统治疗联合应用效果更好，ORR 和转化切除率可以进一步提高［10，21］。2020 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上的一项回顾性研究分析了24 例晚期肝癌接受FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼治疗的疗效，结果发现ORR（mRECIST 标准）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为66.7%和79.2%［22］。2021 年ASCO 年会上报道的一项Ⅱ期临床研究研究结果显示，仑伐替尼+特瑞普利单抗+FOLFOX-HAIC 三联疗法治疗晚期肝癌，其ORR 可达67.6%（mRECIST 标准），DCR 为88.9%，疗效可喜［23］。天津市肿瘤医院开展的一项回顾性研究，使用血管生成抑制剂联合抗PD-1 抗体联合HAIC 的三联疗法转化治疗uHCC 患者，结果显示ORR 可达96.0%（mRECIST标准），转化切除率可达60%［24］。尚有许多局部联合系统治疗的转化研究尚在进行中，有望进一步提高转化治疗疗效。笔者所在中心尝试对uHCC患者进行转化治疗，通过使用HAIC/TACE+仑伐替尼/多纳非尼、HAIC+仑伐替尼+帕博利珠单克隆抗体等局部联合系统治疗的转化方案，部分患者成功转化获得接受手术的机会，并获得了长期生存。

对于转化治疗方案的选择，ORR 和转化切除率是首要的考量指标，更高的ORR 和更高的转化切除率提示该转化治疗方案有更大的潜力转化为生存优势［25］。目前对于转化治疗方案的探索尚在进行中，尚无法证实哪一种转化治疗方案能带来最佳疗效。但是根据目前的研究结果，我们可以发现药物联合治疗优于药物单一疗法，局部联合系统治疗的ORR 以及转化切除率较系统联合治疗可以进一步提高。因此，在患者的器官功能能够耐受的情况下，可以尽可能选择多模式、高强度的联合治疗方案，如HAIC/TACE+靶向+免疫治疗的三联方案。此外，更低的肿瘤进展率、更快速起效、更深的缓解程度、更久的病灶持续缓解时间也是我们追求的目标，可能为转化治疗带来更多的受益［7］。理想的转化治疗方案应该具有较高的ORR 和转化切除率、对患者的肝功能影响小、不良反应少，并争取在较短时间内达到转化切除的标准。

3 如何选择序贯手术切除的时机以及转化切除标准

转化成功后何时序贯手术切除，研究者之间存在不同的见解。一部分专家认为一旦患者被评估为外科学可切除应当尽早行手术切除。长时间的转化治疗可能导致肝功能的不可逆性受损，反而影响手术的安全性；同时患者在接受转化治疗过程中肿瘤可能发生进展导致手术机会的丧失。因此，这部分专家推荐一旦转化成功应及早行手术切除。这也与结直肠癌肝转移的转化经验相似：在病灶变为可切除后应尽早手术［26］。另一种比较普遍的观点认为应当维持转化治疗方案等待最大转化治疗效果。有研究表明，肝癌患者转化切除后的生存获益与病理缓解程度有关，pCR 患者的术后无瘤生存期更长［27］。《共识》推荐转化治疗使肿瘤达到客观缓解（PR/CR）或者至少保持病灶稳定（stable disease，SD）一段时间（3～4 个月）以后进行手术切除更佳［7］。早期手术可能不能充分利用转化治疗的效果，而晚期手术前可能会出现继发性耐药和肿瘤进展失去手术机会。目前对于转化成功后何时序贯手术切除的研究尚有限，需要衡量更深缓解程度的术后生存获益以及肿瘤进展的风险，有待进一步研究探索。

对于转化治疗后满足以下要求者，可以考虑进行手术切除：①肝功能Child-Pugh 分级A 或B级，肝功能储备吲哚菁绿15 min 滞留率≤20%，美国东部肿瘤协作组-体力状态（EGOG-PS）评分为≤1 分［6］；②保证足够的FLR，非肝硬化患者FLR≥35%标准肝体积，肝硬化患者FLR≥45%标准肝体积［6］；③肿瘤病灶评估（mRECIST 标准）达到PR/CR 或保持SD 3～4 个月［7］；④影像学提示脉管癌栓失活退缩，手术切缘≥1 cm，尽量追求R0 切除［25］；⑤无严重不良反应；⑥无其它手术禁忌证。

4 转化成功后序贯手术切除的必要性

强效的转化治疗方案可能让部分患者获得完全缓解达到长期生存的目的，对于这样的患者是否还有继续接受进一步手术切除的必要？ 目前较为普遍的观点认为即使通过转化治疗获得了影像学完全缓解，仍然有必要接受进一步手术切除。影像学完全缓解不等于pCR［28］；一项回顾性研究发现373 例肝癌患者在接受TACE 转化后行肝切除术或肝移植，其中影像学完全缓解率为30%，而pCR 率仅为10%［29］。Zhang 等对8 例实现转化切除的肝癌患者检测手术标本的残余存活肿瘤细胞率，其中5 例术前PR（mRECIST 标准）的患者残余存活肿瘤细胞率1.5%～100%不等，3 例术前CR（mRECIST 标准）的患者仅一例获得pCR，其余2 例患者标本中仍发现少量存活肿瘤细胞（一例2.5%，一例5%）［30］。因此，即使获得了影像学完全缓解，仍有可能存在少量残余存活肿瘤细胞，成为术后复发的来源。根据目前的晚期肝癌临床试验的结果看，系统联合治疗的中位持续缓解时间在12～18 个月左右，提示在出现缓解的患者中，50%的患者将在12 个月内出现肿瘤进展［31］。转化切除使患者获得更大的生存获益，手术切除可以最大程度清除残余的存活肿瘤细胞，还可以减少耐药性和药物不良反应的发生［6］。此外，复旦大学附属中山医院进行的一项研究（TALENTop 研究）试图评估手术切除联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比连续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗CNCL-Ⅲa 期患者的有效性，探索手术切除是否能为客观缓解或者病情稳定的患者带来进一步受益。

5 转化切除术后的辅助治疗方案如何制定

导致肝癌术后复发的高危因素包括：肿瘤最大直径＞5 cm［32］、微血管侵犯［33］、门静脉癌栓［33］、手术切缘宽度≤1 cm［34］等。随着CNLC 分期的提高，手术切除后复发和转移的风险也随之增加［5］。因此，成功转化切除的患者术后应该继续进行辅助治疗预防或延缓肝癌术后复发。对于术后辅助治疗的方案，应当有效性与安全性并重：①选择原转化方案：成功转化切除可以证明术前转化治疗方案是有效的，术后可以继续使用原转化治疗方案进行辅助治疗。②考虑患者耐受性：如果原来的转化治疗方案是局部治疗联合系统治疗，术后辅助治疗方案可以考虑仅使用系统治疗或联合1～2 次局部治疗［35］。③根据术后病理调整：2021 年ASCO 年会中，一项采用TKI 联合PD-1 单抗作为转化治疗方案的研究，根据病理评价给予术后辅助方案：术后病理完全缓解的患者，继续单独使用原PD-1 单抗6 个月；术后病理部分缓解的患者，使用原联合方案6～12 个月；术后病理疾病进展的患者给予个性化治疗方案［36］。《转化共识》认为免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物转化切除术后一个月开始应继续给予免疫检查点抑制剂或原转化治疗方案治疗6～12 个月［6］。《共识》认为转化切除术后可以继续原转化治疗方案或选择其中部分药物继续治疗＞6 个月［7］。

6 转化失败的患者，二线治疗方案如何制定

对于转化失败的患者，根据具体情况制订二线治疗方案：①针对转化失败、肿瘤进展的患者，二线治疗方案应当选择不良反应小、温和的单药或联合治疗方案，以延长患者生存期为首要目标［37］。②针对器官功能不能耐受进一步转化治疗的患者，二线治疗方案可考虑“降阶梯”。如果一线治疗方案为局部治疗+靶向+免疫三联方案，二线治疗方案可考虑不良反应小的靶向+免疫二联方案或单药治疗；这部分患者通过积极的对症支持治疗+降阶梯治疗仍有可能转化成功。

结 语

通过对转化治疗多维度联合、多模式序贯的探索，转化治疗的转化成功率进一步升高。然而，转化治疗的研究方兴未艾；研究者对于如何选择转化治疗目标人群、治疗方案、序贯手术时机等尚存争议，有待更多前瞻性研究探索。笔者相信：通过对转化治疗的不断摸索，有望将更多中晚期肝癌患者的生存期延长，离2030 年我国肝癌5 年生存率提高15%的目标更进一步。