三阴性乳腺癌新辅助治疗现状

曾智豪，何深

乳腺癌患者中，10%～20%的病例被定义为三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），发病趋于年轻化，其病理学特点为雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER-2）均示阴性，对内分泌治疗、抗HER-2 靶向治疗不敏感［1］。除此之外，大多三阴性乳腺癌患者确诊时肿瘤体积大、组织学分级高、腋窝淋巴结阳性，高侵袭性、高复发性、高转移性的生物学特点使得部分TNBC 患者预后不良，目前在TNBC 的治疗中，新辅助治疗已成为一种常用的选择［1］。通过乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant therapy），观测TNBC 患者是否达到病理完全缓解，获得个体体内药敏试验结果，以评估患者相对疗效及调整治疗方案，继而进行后续的个体化治疗，为TNBC 患者提供更优的治疗选择［2］。乳腺癌新辅辅助治疗，从而使最初不可手术患者获得手术的机会，发展至使乳腺癌患者肿瘤缩小、降期，让有强烈保乳意愿而不能保乳的患者达到保乳标准。另外，新辅助治疗还可应用于获取治疗反馈信息，筛选敏感药物，优化手术后用药选择，改善患者预后。随着国内外研究团队对三阴性乳腺癌的深入研究，新辅助治疗在TNBC 患者的临床应用正发生日新月异的变化。本文讨论的TNBC 新辅助治疗现况可以给临床工作者带来一定的作用和帮助。

1 新辅助化疗

CSCO 2020 乳腺癌指南，将蒽环类联合紫杉类作为TNBC 的新辅助化疗方案Ⅰ级推荐。有研究表明，在Ⅱ期～Ⅲ期TNBC 癌患者中，术前采用蒽环类联合紫杉醇方案能使约三分之一的病例达到乳腺和淋巴结肿瘤完全消除，即病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）［3，4］。一 项 三阴性乳腺癌新辅助化疗后达到pCR 的meta 分析研究表明，pCR 使TNBC 患者进展、复发或者死亡风险降低76%，在临床试验和真实世界中，pCR 与长期生存结果的联系是一致的［5］，该研究明确pCR是新辅助治疗预后评判的标准之一，并为临床工作者提供了客观的参考依据。

铂类 通过与DNA 结合使DNA 在复制过程中发生断裂，抑制DNA 复制，进而抑制肿瘤细胞的增殖作用。该作用机制也决定了，铂类药物对于有DNA 损伤修复缺陷的肿瘤细胞具有更强的杀伤力，而BRCA 基因正常情况下的作用是发现和修复损伤DNA，因此铂类药物对于BRCA 基因突变的乳腺癌患者具有更好的疗效。

近期一项铂类药物应用于TNBC 新辅助化疗的荟萃分析表明，包含铂类的新辅助化疗可显著提高pCR，但也增加了血液学不良反应发生率，其中中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、呕吐发生率提高均有统计学意义［6］。因此，这需要临床工作者定期对患者进行血液学检查，及时处理相关不良反应（adverse effect，AE），处理好治疗效果和安全性平衡性的关系。另外，一项未经治疗、无转移、Ⅱ-Ⅲ期、TNBC 随机Ⅱ期试验GeparSixto表明［7］，158例卡铂治疗TNBC患者中的84例（53.2%）达到病理完全缓解，而157例无卡铂治疗的TNBC患者中的58例（36.9%）达到病理完全缓解（P=0.005）。从近37%的pCR 提升至近53%，这对于接受新辅助治疗的TNBC 患者来说，无疑是一个成功的试验，但 同Castrellon 和Miyashita 的 试 验 一 样［8，9］，pCR 的提高和血液学、非血液学毒性作用成为了该类化疗药物的双刃剑，如何应用和取舍，需要临床研究者进一步对比研究。国内王楠等［10］研究结果显示，59 例检测过BRCA 基因的TNBC 患者，其中治疗组BRCA 基因野生型的临床获益率为23.8%（5/21），突变组的获益率为87.5%（7/8），中位PFS 分别为4.5 个月和14.9 个月，该临床研究结果与BRCA 基因突变使铂类药物更敏感的作用机制是相一致的。另一项研究则提示铂类药物对于转移性TNBC 没有PFS 的改善，在转移性TNBC 中的应用仍需进一步研究［11］。

2 免疫治疗

程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）是T 淋巴细胞上的免疫抑制分子，肿瘤细胞上存在其配体，即程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1），PD-L1 通过与PD-1 结合，“迷惑”并下调T 淋巴细胞，使肿瘤细胞从免疫防御系统中逃逸。PD-L1 在正常上皮组织上并不表达，但在许多癌症上都有表达［12］。Ghebeh 等［13］对乳腺癌标本进行免疫组化分析研究发现，PD-L1在44 例患者中有22 例表达，其中肿瘤上皮细胞表达15 例（15/44，34.09%），肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes，TILs）表 达18 例（18/44，40.90%）。该研究还发现，PD-L1 的表达与肿瘤大小、组织学分级呈相关性，直径大、组织学分级高的肿瘤PD-1 阳性表达可能性更大。这也意味着PD-L1 是乳腺癌患者的一个危险预后因素，以PD-1、PD-L1 为靶点靶向药物，有很大的应用前景。近年来，关于免疫治疗在TNBC 新辅助治疗中的应用，已有相关临床试验相继开展。

基于IMpassion130 临床试验［14］中阿特利珠单抗在晚期TNBC 辅助治疗上延长了患者PFS，一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验IMpassion031从13 个国家共入组333 例未经过全身治疗的Ⅱ～Ⅲ期TNBC 患者，其中165 例接受阿特利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺），168 例接受安慰剂联合化疗（白蛋白紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺），随后进行手术。阿特利珠单抗组和安慰剂组中位随访时间分别为20.6 个月（IQR：8.7～24.9）和19.8 个月（IQR：8.1～24.5）。在病理完全缓解对比中，阿特利珠单抗联合化疗组95 例（58%，95%CI：50%～65%）患者优于安慰剂联合化疗组69例（41%，95%CI：34%～49%）。而在检测PD-L1且为阳性的病例中，阿特利珠单抗联合化疗组77 例患者中有53 例（69%，95%CI：57%～79%）达到病理完全缓解，优于安慰剂联合化疗组37 例（49%，95%CI：38%～61%）［15］。通过以上临床试验数据可以得出，在PD-L1 阳性患者中，阿特利珠单抗组pCR 明显高于安慰剂组，而Soliman 等在离体细胞研究［16］的结果也认为PD-L1 高表达与肿瘤高侵袭、高增殖及化疗耐药相关。这对于TNBC 疾病进展的控制和新辅助治疗用药方案的丰富都是具有很大的临床意义。

基于ICPI 联合化疗可增加转移性TNBC 应答率的背景，另一项多中心、前瞻性、随机、双盲Ⅱ期临床试验研究GeparNuevo，共174 例参与分组，术前88 例接受德瓦鲁单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇+剂量密集表柔比星/环磷酰胺（EC）组，86 例接受安慰剂联合化疗。88 例接受德瓦鲁单抗治疗的患者中有47 例（53.4%，95%CI：42.5%～61.4%）实现了pCR，86 例接受安慰剂治疗的患者中有38 例（44.2%，95%CI：33.5%～55.3%）达到pCR［17］。免疫治疗组53.4%的pCR 较安慰剂组有了近10%的提高，其中ⅡA 期及更高期肿瘤患者使用德瓦鲁单抗时，pCR 往往高于安慰剂组患者。该结果考虑是德瓦鲁单抗通过刺激淋巴细胞从基质迁移到肿瘤细胞巢来诱导免疫微环境调节。这种增加的免疫细胞浸润到肿瘤细胞巢可能是德瓦鲁单抗应答的一个指标。Denkert 等研究［18］显示TILs 的增加与病理完全缓解的增加呈正相关，而由此产生的免疫应答改善了肿瘤患者免疫微环境，这对于免疫治疗在TNBC 新辅助治疗的应用，是起推动作用的。该研究提供了新辅助治疗的治疗新方向、新靶点。

在免疫治疗中，还需要考虑药物毒副作用，一项纳入1647 例TNBC 患者的Meta 分析显示TNBC早期，应用免疫检查点抑制类药物联合蒽环类和紫杉类药物均显著提高了pCR（P=0.00445，OR=1.78；95%CI：0.70～4.53），与铂类化疗相比，免疫检查点抑制类药物联合化疗药物降低了AE 相关的停药（P=0.00015，OR=0.46；95%：0.26～0.82）［19］。这对于化疗药物不敏感、耐药的患者，免疫治疗新靶点的应用给了临床工作者很大的信心，也为TNBC患者治疗方案的选择提供了积极的试验和理论支持。

3 前沿治疗

3.1 肿瘤微环境靶向药物

细胞增殖、分化离不开生存的微环境，微环境由附近细胞及非细胞成分共同构成。同样的，恶性肿瘤细胞的发生、增殖、转移和肿瘤微环境密切相关。近期一项研究认为，三阴性乳腺癌独特的微环境对预后和治疗具有重要意义，包括血管内皮生长因子高表达、TILs 和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）等细胞及细胞因子对恶性肿瘤细胞增殖、分化、转移的调控作用［20］，其中有研究表明TAMs 对肿瘤细胞的发生发展具有重要的正性调节作用［21］。而细胞集落刺激因子-1 受体（colony stimulating factor-1 receptor，CSF1R）在操纵TAMs 的行为中发挥了核心作用，CSF1R 的失调与肿瘤进展和免疫抑制均相关，因此，抑制CSF1R 已经成为癌症治疗的新方向［22］。近年，CSF1R 抑制剂的相关临床试验陆续进行，其中关注最多的是一项随机对照Ⅱ期临床试验（ClinicalTrials.gov number，NCT04331067），该实验通过控制卡比利珠单抗单一变量，联合新辅助化疗药物及尼鲁单抗，观测TILs 和TAMs 百分比变化、pCR、3 级或3 级以上不良事件发生率等指标，进一步明确卡比利珠的治疗作用和安全性，该试验仍在进行中，期待理想的试验结果为PD-1/PDL1 靶点耐药的临床患者带来新的希望。

3.2 多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARP inhibitors）

PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复而发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用，理论上对于烷化剂、铂类等细胞毒性化疗药物具有协同增益作用。BRCA1 和BRCA2 主要作用是调节人体细胞周期、修复细胞DNA损伤。相关综述表明，BRCA1突变常见于TNBC，在TNBC中，BRCA1的突变率（44.3%）明显高于BRCA2（17.1%）［23］。这为探索TNBC 的新辅助化疗联合用药奠定了一定的理论基础。一项具有代表性的试验I-SPY2 得出，随机分配到卡铂+维利帕尼组的TNBC 患者的pCR（51%）较标准化疗组患者的pCR（26%）有了明显的提升，与此同时，卡铂+维利帕尼组3 级或4 级血液毒副作用发生率较标准化疗组也有大幅度提升，其中包括中性粒细胞减少（71%对2%）、血小板减少（21%对0%），贫血（28%对0%）［24］。另一个为期2 年的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验则持相反的观点，BrighTNess 研究通过比较术前采用紫杉类+卡铂+维利帕尼方案和紫杉类+卡铂方案的两组患者pCR 发现，联合维利帕尼组患者pCR 较未联合维利帕尼组患者pCR 并没有较大的差别，分别是58%和53%，在药物不良反应上，维利帕尼组较安慰剂组未见明显差别［25］。基于此试验的数据，一项随机、双盲、Ⅲ期、安慰剂对照研究已经完成，该临床试验旨在比较、评估早期TNBC 患者在标准新辅助化疗联合卡铂的基础上加用维利帕尼的安全性和有效性，期待维拉帕尼对TNBC 疗效的Ⅲ期临床研究结果（ClinicalTrials.gov number，NCT02032277）。PARP 抑制剂的应用还存在很多争议，同样剂量的用药在不同的实验，有着相反的结果，最新的动态还需要关注NCT02032277 研究成果。

3.3 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路在细胞增殖、分化、凋亡等过程发挥重要的作用。其中一项代号为FAIRLANE 的Ⅱ期双盲、随机、对照试验对AKT 靶点抑制剂阿培利司（Alpelisib）进行安全性及有效性评估［26］，试验分为两组，均在早期TNBC 术前三周进行，阿培利司组为紫杉醇联合阿培利司，对照组为紫杉醇加安慰剂。试验结果提示，在意向治疗分析人群中，试验组pCR 为17%，较对照组（12%）提升了5%，尽管pCR 提高在临床及统计学上均不显著，但在PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的亚组比较中，阿培利司组的抗肿瘤作用较对照组更加明显（CR：39%比9%）。这为AKT 抑制剂在TNBC 新辅助治疗上提供良好的数据支持，另外，在3 级及以上不良事件发生率上，阿培利司组为32%，较对照组（16%）有了成倍数的增长，这也令临床医生在使用该药上更为谨慎。另一项研究中，Anand 等［27］报告在TNBC 经紫杉类联合蒽环类新辅助化疗药物后仍有残余肿瘤的患者加用mTOR 抑制剂依维莫司联合顺铂是有效的，但该试验样本量较少、没有进一步将PALB2 生殖系基因突变和体细胞PI3KCA 突变分层是该研究的不足之处。pCR在一定程度上是新辅助治疗重要的观测指标，但也不要忽略了残余癌症负荷（residual cancer burden，RCB），对于无法达到pCR 的患者，需要关注术后TNBC 患者RCB，以此预测疾病的进展及预后。因此，目前PI3K/AKT/mTOR 通路还需要进一步研究并探索新的治疗靶点，为改善患者预后寻求新的突破。

4 总 结

TNBC 是乳腺癌分子分型中预后最差的亚型，近年在关于TNBC 的研究取得了一些成果和进展，新辅助治疗作为TNBC 治疗中重要的一环，陆续开展的临床试验优化了TNBC 患者的治疗方案，渐渐从标准化治疗向精准化治疗方向发展。本研究认为铂类药物依然是TNBC 中BRCA 突变患者的重要选择，免疫治疗是新辅助化疗耐药的重要补充，肿瘤微环境靶向药物、PARP 抑制剂及PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂等新的治疗靶位为TNBC 多级治疗提供新的方向。虽然TNBC 预后差，免疫治疗已有相关临床试验成果，肿瘤微环境靶向药物、多聚ADP 核糖聚合酶抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂具有很大研究前景。相信临床科研工作者会在该领域有新的突破及成果，为TNBC 患者生存预后的提高贡献智慧。