白脂素的研究进展

薛佳婧，郭伟，赵兵兵，赵凌飞

白脂素（Asprosin）于2016 年，Romere 等［1］人在研究新生儿类早衰征（NPS）发病机制时被发现，NPS 是一种罕见的遗传性障碍，其特征是先天性、部分性脂肪营养不良，主要影响面部、四肢［2］。Asprosin 是profibrillin 蛋白被弗林蛋白酶（Furin）水解后，从其C 端释放的一种裂解产物。Asprosin 被FBN1 的第65、66 号外显子编码［1，3］。FBN1 基因广泛表达于哺乳动物的脂肪组织，尤其是白色脂肪组织［4］。该激素主要由白色脂肪组织分泌，故命名白脂素。最近的研究发现，Asprosin 在代谢及代谢性疾病中扮演着重要且复杂的角色，日后有望成为此类疾病的治疗靶点。

1 白脂素与2 型糖尿病（T2DM）

IDF 发布的最新糖尿病地图显示，每11 人中就有1 人患DM。我国作为糖尿病高发国家，发病率始终居高不下，且有愈演愈烈之势。DM 给患者本人、家庭及社会均造成一笔巨大的经济支出。DM 主要分四大类，不管是国内国外，占比最高的是2 型糖尿病。与1 型糖尿病不同，绝大多数T2DM 都伴有胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），往往表现为胰岛素相对不足。既往研究表明，在IR 的人和小鼠体内，Asprosin 呈病理性升高。在白色和棕色脂肪组织，以及骨骼肌中，Fbn1 mRNA 强烈上调，而这三个器官通常与胰岛素抵抗的发病有关。通过增加脂肪和骨骼肌中的Fbn1 mRNA来上调血浆Asprosin 的机制似乎是IR 的发病机制［1］。Naiemian 等［5］研究报道T2DM 病患体内中Asprosin 浓度升高，另外，Asprosin 还与T2DM 患病者IR 相关，与前人的研究结果相符［6-8］。Gozel 等［9］人的研究揭示T2DM 人群血清和唾液中Asprosin浓度明显升高，提示其可能是T2DM 发生的重要危险因素，是预测DM 发展的重要标志。已有众多研究表明Asprosin与T2DM发生关键密切，是T2DM 的独立危险因素。但现阶段国内外研究大多是观察性研究，Asprosin 究竟是DM 的保护性反馈机制还是代谢紊乱的结果，目前的研究尚不能确定升高的Asprosin 水平与DM 之间的因果关系，因此还需要进一步的研究。且关于Asprosin 与1 型糖尿病及继发性糖尿病的关系，目前研究罕见，有待于进一步的试验探讨。

Asprosin 与糖尿病肾病（DKD）的危险因素密切相关，包括高血糖、IR、炎症。这暗示Asprosin可能与DKD 发生有关。一项研究表明［10］，DM 组、DKD 组的患者Asprosin 含量均显著高于糖耐量正常组，且以DKD 组最高。且T2DM 人群中血清Asprosin 水 平 与eGFR 负 相 关，与UACR 正 相 关。纵使在多变量调节后，循环中的Asprosin 水平仍与eGFR 和UACR 密切相关，并显著增加DKD 早期的ORs（OR=3.973，P=0.001）。综上，T2DM 患者循环中Asprosin 水平升高，并与DKD 的早期发生有关。另一项研究［11］发现：T2DM 大量蛋白尿组、微量白蛋白尿组的体内Asprosin 水平较正常蛋白尿组明显升高（P＜0.001），且循环Asprosin 水平与UACR、肌酐、血尿素氮显著正相关，与eGFR 显著负相关，血清Asprosin 水平持续独立地与T2DM 患者蛋白尿的发生相关。不可否认的是，目前的研究初步表明Asprosin 与DKD 发病相关，但横断面研究具有致命的局限性，仅用于判断相关性，尚不能说明Asprosin 与DKD 发病的因果关系。日后需要设计更大样本量的前瞻性研究来解开目前的困惑。还需要设计动物实验继续探讨，最好能抽取肾脏局部血液而不是循环血，来进一步明确白脂素与DKD 的关系。

糖尿病心肌病（DC）是T2DM 一种常见微血管病变并发症，容易引发心力衰竭、心律失常，最终诱发死亡［12］。随着DM 发病的不断攀升，DC 的队伍不断壮大。令人惋惜的是，DC 已经严重影响DM 患者生命质量和预后，给患者本人及家庭，甚至整个家族都带来无法承受的经济负担和心理压力。高糖和氧化应激与DC 发病关系密切。Asprosin 可以升高血糖、降低体内氧自由基水平［1，15］。这表明，Asprosin 与DC 的发病可能存在某种联系。Asprosin可以抑制心肌缺血再灌注损伤、改善心功能［13］。高血糖能引起心肌细胞凋亡，导致DC［14］。Asprosin究竟是通过升高血糖加重DM 患者心肌细胞损伤，抑或是通过降低体内氧自由基水平来抑制DM患者心肌细胞损伤？故此冯健等［15］采用白脂素对小鼠心肌细胞（MCMs）进行干预，然后检测血清Asprosin 水平、心肌细胞凋亡率及氧化应激水平，发现Asprosin 对正常糖水平下的MCMs 凋亡没有显著影响。但是，能降低高糖水平诱导下的MCMs凋亡。为了探究Spartin 和Asprosin 对于高糖性心脏微血管内皮细胞损伤的分子机理，陈莎等［16］以小鼠为试验载体，采用控制变量法对其研究，并通过对小鼠心脏微血管内皮细胞完整性的观察，进行试验追踪。实验结果表明，Asprosin 可通过上调spartin 表达途径抑制CMECs 内的氧化应激反应，从而减轻糖尿病心脏微血管内皮损伤。虽然以上研究结果提示，Asprosin 可能是DC 的一种保护机制，但具体机制尚未阐明，未来需要进一步探讨白脂素究竟是怎样降低高糖诱导下MCMs 凋亡的。心肌细胞上究竟是否存在与Asprosin 结合的受体，Asprosin 是否会通过升糖来损伤心肌细胞，这些问题目前的研究尚不能阐述清楚，希望以后涌现更多高质量的研究来解开当下的疑惑。

2 白脂素与NAFLD

患NAFLD 的病人常存在IR，且患DM 风险升高。最近的证据表明，由白色脂肪组织分泌的一种新激素Asprosin 与IR 发生相关，但Asprosin 在NAFLD 中的作用尚不清楚。Ke F 等［17］在2020 年新发表的一项研究中，以43 例未经治疗的NAFLD患者和50 例性别和年龄匹配的健康人为受试对象，分别检测上述93 人的血清Asprosin 和脂联素（另一种新型脂肪因子）水平。还测定了与NAFLD 相关的其他代谢参数。结果：与健康对照组相比，NAFLD 组体内Asprosin 水平增高，而脂联素水平减低。Asprosin 与血小板计数（PLT）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、血白蛋白（ALB）、IR 呈正相关，试验组脂联素与TG 负相关。多元Logistic 回归分析后示：FBG、IR 与Asprosin 水平高低独立相关。这与其2018 的研究结果类似。2018 年、2020 年的研究说明：血清中高Asprosin 和低脂联素可能与NAFLD 病人IR 有关，联合应用Asprosin 和脂联素可作为NAFLD 诊断的新指标。但仅凭目前的观察性研究还不能妄下结论，这些数据仍需在进一步大规模、精心设计的临床研究中得到证实和推广。至于白脂素是否与NAFLD有关，是否存在因果关系，仍需进一步探讨。

3 白脂素与PCOS

PCOS 是一种好发于生育期肥胖妇女的内分泌障碍，主要特征为稀少排卵、IR、高雄激素，与妇科肿瘤，心血管疾病、DM 等关系密切［18］，由于其与女性不孕息息相关，故越来越受到人们的重视。IR 是本病发病的关键一环，Asprosin 作为一种新型糖类脂肪因子，众多研究表明其与IR 关系密切。既往研究表明Asprosin 可加重IR［19］，提示其可能参与PCOS 的发生、发展，目前关于Asprosin与PCOS 的研究甚少。为了探究PCOS 妇女IR 和Asprosin 之间的关系，研究人员分别招募了78 个PCOS 妇女、78 个健康女性（年龄、BMI）与之匹配）。采用人用白脂素试剂盒检测两组人群体内Asprosin 含量，结果显示：与对照组相比，PCOS 妇女的循环Asprosin 水平升高，且与IR、BMI 呈正相关［19］。另外两项研究［20，21］也得出类似结论。令人遗憾的是，据近期一项外文文献报道，PCOS 妇女体内的鸢尾素水平异常，而血浆Asprosin 水平与PCOS 患者的代谢表现之间没有确切的联系［22］。综上所述，Asprosin 与PCOS 之间是否存在相关性，以及Asprosin 是否可以作为预测和诊断PCOS 的生物标志物还有待进一步研究。

4 白脂素与冠心病

NPS 患者由于体内FBN1 基因的变异，故导致Asprosin 合成障碍。NPS 病人常伴发严重的动脉粥样硬化，且NPS 患者常常死于冠心病［23］，这提示血清Asprosin 浓度的降低极有可能与冠动脉硬化发生有关。基于此，国内学者徐佰达等［24］通过病例对照研究初步探讨了白脂素与冠心病的关系，研究表明血清白脂素可能对冠心病有保护作用，但其具体分子机制仍不明确。但国外一项耗时5 年的研究［25］中，研究者通过对入组的扩张型心肌病患者（50 例）进行为期5 年的心血管不良事件的随访并通过构建细胞模型，初步揭示了白脂素与扩心病的关系及白脂素作用于心肌细胞的分子机制。该研究发现与较高浓度的白脂素（≥210 ng/mL）患者相比，较低水平的患者（＜210 ng/mL）与不良临床结局风险增加相关，并且研究者通过构建心肌母细胞细胞模型，证明了Asprosin 可能通过增强线粒体呼吸和缺氧时的质子泄漏，从而防止低氧诱导的心肌细胞死亡。还有研究［16］表明，Asprosin通过上调Spartin 信号通路来减弱小鼠CMECs 氧化应激，增加心脏微血管内皮的完整性。当然，这些机制都属于初步研究，至于是否同样适用于冠心病，目前尚不能完全肯定。但可以肯定的是，这些机制与冠心病肯定是密切相关的。由于研究样本的数量较少、试验方法的局限、统计误差的不可避免，均导致最后的试验数据的准确性难以把控。因此，日后应增加样本量，改进试验方法，减少统计学误差，增加在体动物实验或者人群的前瞻性研究，深入探讨白脂素与冠心病等心血管疾病的关系，并加大对分子机制的研究。

5 结 论

综上所述，Asprosin 在DM、PCOS、NAFLD、心血管疾病中是一种新的分子，具有广阔的研究前景。代谢性紊乱患者Asprosin 浓度与健康人群存在不同程度的差异，究竟这些差异能否影响疾病转归仍未明了。但当下研究无不昭示着：Asprosin在上述疾病的发生发展中充当重要角色，日后有望成为这些疾病的治疗靶点。鉴于Asprosin 是在2016 年才被发现的，研究尚浅，仍然有许多问题需要解决。Asprosin 和PCOS 的关系、Asprosin 与本文列举的几种疾病的因果关系都尚待明晰。其参与疾病发生的确切受体和机制、具体作用的组织和器官仍未可知？这些都是当前困扰国内外研究者的问题。总之，Asprosin 在临床诊疗当中可能具有极高的可应用性，且占据重要地位作用，但就目前研究现状而言其距离临床应用仍有较大差距。