特利加压素联合托伐普坦治疗乙型肝炎肝硬化并发肝肾综合征的疗效

聂翠芳 赵传芸 杨圣强

泰安市中心医院 1.感染科；2.麻醉科，山东 泰安 271000

肝硬化是临床中极为常见的一种主要由肝炎病毒感染所致的以弥漫性肝损害为主要特征的肝脏疾病［1］，分为两个阶段，即代偿期和失代偿期。肝硬化失代偿期由代偿期进一步加重形成，是肝病发展的终末期，临床主要表现为肝功能的明显异常和门静脉高压，预后差、生存率低，严重影响患者的身心健康和生活质量［2］。肝肾综合征是肝硬化失代偿阶段最严重的并发症之一，是肾灌注不足所致的肾前性、功能性肾功能不全，以少尿或无尿、肾小球滤过率降低、氮质血症、稀释性低钠血症等为主要临床表现［3］，预后差、死亡率高，存活率低于5%，分为Ⅰ型（急进型）和Ⅱ型（渐进性），以Ⅱ型为主。特利加压素是血管加压素的衍生物，其降低门静脉压力的主要机制是使内脏血管收缩、减少渗出，同时能改善肾脏的血流量以及肾小球滤过率，是国内外报道的较为理想的血管加压素类药物［4］。托伐普坦作为一种水通道蛋白的调节剂，通过抑制集合管对水的重吸收提高血Na+浓度，改善肾功能和预后［5］。本研究选择肝肾综合征患者60例进行分析，旨在研究特利加压素联合托伐普坦治疗肝肾综合征的效果。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2019年12月在泰安市中心医院住院的符合乙型肝炎肝硬化并发肝肾综合征纳入标准的患者共60例作为研究对象，随机分为对照组30例、观察组30例。对照组男18例，女12例，年龄33～68（52.4±7.9）岁；观察组男20例，女10例，年龄35～67（54.1±8.2）岁。入组病例均患有乙型肝炎肝硬化同时合并肝肾综合征（Ⅱ型），且两组患者在性别及年龄方面差异均无统计学意义（P＜0.05）。纳入标准：全部入组病例均符合中华医学会肝病学分会制定的“肝硬化腹水及相关并发症的治疗指南”关于肝肾综合征的诊断标准［6］，即：肝硬化合并腹水；无休克；血肌酐（Serum creatinine,Scr）升高大于基线水平50%以上，＞1.5 mg/dL（133µmol/L）；至少停用2 d利尿剂（如使用利尿剂）并使用人血白蛋白1 g/（kg·d），直到最大100 g/d扩容后肾功能无持续性改善（Scr＜133µmol/L）；近期无肾毒性药物使用史（NSAIDs、氨基甙类抗菌药物、造影剂等）；无肾实质疾病；且门静脉主干内径＞1.4 cm，血白蛋白≥32.0 g/L。所有患者知情同意。该研究获得医院伦理委员会批准。排除标准：合并有肝性脑病、消化道大出血、细菌性腹膜炎的患者；患有高血压、心脑血管疾病、恶性肿瘤、原发性肾病、糖尿病、妊娠的患者；患有精神疾病及沟通障碍的患者；对本研究药物过敏的患者。

1.2 研究方法

两组患者均进行抗病毒、抗纤维化、保肝等基础治疗，对照组口服呋塞米（20 mg，2次/d）和螺内酯（40 mg，3次/d）；观察组行特利加压素加托伐普坦治疗：将1 mg特利加压素溶入50 mL 5%葡糖糖注射液中，混匀后输液泵持续泵入4～6 h，2次/d；口服托伐普坦（15 mg，1次/d）。2组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标

两组患者均在治疗前以及治疗2周后对下列指标进行检测：①24 h尿量；②肾功能指标：Scr、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）、血Na+；③门静脉血流动力学：彩超下检测门静脉主干内经（DPV），通过血液流速计算门脉主干的血流量（QPV），血流量计算公式：血流量=流速×血管横截面积。

1.4 统计学方法

本研究所有数据均采用SPSS 22.0软件进行处理，计量数据以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后24 h尿量变化

治疗前两组患者24 h尿量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者24 h尿量明显增加，而对照组增加不明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 观察组和对照组治疗前后24 h尿量变化（±s，mL/d）

表1 观察组和对照组治疗前后24 h尿量变化（±s，mL/d）

注：观察组：口服呋塞米和螺内酯治疗；对照组：特利加压素加托伐普坦治疗

组别观察组对照组t P n 30 30治疗前732.6±151.9 747.2±153.5 0.370 0.713治疗后2475.7±190.5 822.5±164.3 35.995＜0.001 t 47.278 1.834 P＜0.001 0.072

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标的变化

治疗前两组患者血Scr、BUN、Cys C、Na+浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后对照组患者各项指标变化不明显，观察组患者的血Scr、BUN、Cys C浓度明显下降，Na+浓度明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～3。

表2 观察组和对照组治疗前后血Cys C、Na+浓度变化（±s）

表2 观察组和对照组治疗前后血Cys C、Na+浓度变化（±s）

注：观察组：口服呋塞米和螺内酯治疗；对照组：特利加压素加托伐普坦治疗。Cys C：胱抑素

组别观察组对照组t P n 30 30 Cys C（mg/L）治疗前3.12±1.30 3.29±1.23 0.520 0.605治疗后1.38±0.35 3.08±1.12 7.935＜0.001 t 7.079 0.691 P＜0.001 0.492 Na+（mmol/L）治疗前129.5±6.9 130.1±7.2 0.330 0.743治疗后137.1±9.2 131.6±6.8 2.633 0.011 t 3.620 0.830 P 0.001 0.410

2.3 两组患者治疗前后门静脉血流动力学变化

两组患者治疗前门静脉主干内径及血流量差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后门静脉主干内径、血流量均下降，差异无统计学意义（P＜0.05）；对照组患者在治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表3 观察组和对照组治疗前后Scr、BUN浓度变化（±s）

表3 观察组和对照组治疗前后Scr、BUN浓度变化（±s）

注：观察组：口服呋塞米和螺内酯治疗；对照组：特利加压素加托伐普坦治疗。Scr：血肌酐；BUN：血尿素氮

组别观察组对照组t P n 30 30 Scr（µmol/L）治疗前181.15±45.23 183.21±50.16 0.167 0.868治疗后116.17±68.24 169.20±69.15 2.990 0.004 t 4.347 0.898 P＜0.001 0.373 BUN（mmol/L）治疗前15.85±2.89 16.10±2.78 0.341 0.734治疗后7.16±3.05 15.15±2.89 10.415＜0.001 t 11.328 1.298 P＜0.001 0.200

表4 观察组和对照组治疗前后DPV、QPV变化（±s）

表4 观察组和对照组治疗前后DPV、QPV变化（±s）

注：观察组：口服呋塞米和螺内酯治疗；对照组：特利加压素加托伐普坦治疗。DPV：门静脉主干内径；QPV：门静脉主干血流量

组别观察组对照组t P n 30 30 DPV（mm）治疗前15.16±1.89 14.98±1.72 0.386 0.701治疗后12.21±2.95 14.79±1.81 4.083＜0.001 t 4.612 0.305 P＜0.001 0.762 QPV（mL/s）治疗前15.48±5.10 15.61±5.32 0.097 0.923治疗后11.98±4.06 15.12±5.07 2.648 0.010 t 2.941 0.365 P 0.005 0.716

3 讨论

肝硬化主要是由噬肝病毒感染导致的肝脏疾病，组织学特征为弥漫性肝组织纤维化、假小叶形成和再生结节。肝肾综合征是肝硬化失代偿阶段重要的并发症之一，发生率占失代偿期肝硬化的50%～70%，存活率低于5%，积极治疗肝肾综合征对于改善肝硬化失代偿阶段患者的预后、延长患者生存期、提高患者生活质量意义重大。

肝硬化门脉高压导致内脏扩血管物质增加，引起内脏血管扩张，全身血液循环出现严重的动脉灌注不足，肾低灌注刺激缩血管系统激活，引起肾血管收缩，肾功能下降。门静脉高压引起的循环障碍使肠黏膜受损，肠道吸收的内毒素明显增加，并通过门静脉系统进入血液循环，导致肾脏入球小动脉剧烈收缩，使肾血流量明显下降，引起尿量减少［7］，甚至肾功能衰竭，血肌酐、尿素氮、胱抑素C浓度因肾小球滤过减少而升高，并出现电解质紊乱、钠离子水平降低。

特利加压素是合成的血管加压素的衍生物，可与血管平滑肌上的V1受体结合，收缩内脏血管，改善血流动力学，降低门静脉压力，增加有效循环血容量，增加肾血流，增加尿量，减少腹水量［8］，纠正电解质紊乱［9］。研究发现，特利加压素可以通过将其剂量控制在有效范围，而极少引起血流动力学严重不良反应［10］。Cavallin等［11］研究表明，特利加压素能逆转肝肾综合征，提高患者生存率。托伐普坦为选择性血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻滞抗利尿激素与肾脏集合管V2受体的结合，阻断其活性，抑制cAMP的生成以及聚积，阻止由V2受体介导的肾对水的重吸收，尿液的渗透压降低，从而增加尿中水的排泄，减少水潴留，使容量负荷下降，而对电解质无明显影响，尿排泄钠、钾的量以及血钾水平无显著变化，从而达到利尿的效果，整个过程中钠未排泄，故可提高血钠水平［12］。Katsumata等［13］也证明，应用托伐普坦后患者尿量增加、体质量减轻，但未出现肾功能恶化。Tominaga等［14］也认为托伐普坦联合利尿剂利尿效果更佳。多项研究表明，常规利尿剂治疗肝肾综合征效果不佳，且有可能加重肾损害，但托伐普坦可使患者尿量增加，纠正低钠血症，延缓肾功能恶化，几乎不影响心脏功能。

本研究对入组的所有肝肾综合征患者均行保肝、抗病毒等常规治疗，观察组给予特利加压素联合托伐普坦治疗，对照组给予基础利尿剂呋塞米、螺内酯联合治疗，治疗前两组患者24 h尿量以及血肌酐、尿素氮、胱抑素C、Na+浓度差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后，观察组患者24 h尿量显著增加，Scr、BUN、Cys C水平明显下降，血Na+水平明显升高；观察组患者治疗后门静脉主干内径、血流量均较治疗前明显降低，而对照组治疗前后变化不明显，观察组治疗效果明显优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，特利加压素联合托伐普坦可以增加肝肾综合征患者的尿量，减轻腹胀，改善肾功能，纠正低钠血症，降低门静脉压力，从而使肝肾综合征患者生活质量得到提高，生存期得以延长，值得临床推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突