预防接种异常反应调查诊断个案及结论质量控制分析

王如德 高媛

临沂市疾病预防控制中心，山东 临沂 276000

预防接种是有效预防控制乃至消灭某些传染病最经济、最有效的手段。在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件，称为疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）。《中华人民共和国疫苗管理法》明确了AEFI调查诊断主体，而《预防接种异常反应鉴定办法》对异常反应调查诊断结论持不同异议的，作出了鉴定之规定。但是，目前对调查诊断结论的质量控制缺乏指引，其结论的法律效力或因司法介入而备受质疑。本研究拟对临沂市2020—2021年报告的43例属于和不排除的新冠病毒灭活疫苗（简称新冠疫苗）异常反应调查诊断依据和结论进行审核评价，并探索构建异常反应调查诊断质量评估指引。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2020年10月15 日—2021年12月31日报告的43例属于和不排除的新冠疫苗异常反应个案数据，往年度部分监测指标来源于中国免疫规划信息管理系统AEFI信息管理系统，新冠疫苗接种数据来源于中国免疫规划信息管理系统预防接种管理系统，同时收集相应调查报告及其诊断书。

1.2 审核标准定义

1.2.1 预防接种异常反应 使用合格的疫苗在规范接种过程中或者接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应，称为预防接种异常反应［1］。

1.2.2 调查诊断结论审核标准 依据流行病学病因推断标准［2］，结合实际，组织相关专家采用集体讨论方式拟定审核标准，对43例接种异常反应调查诊断依据和结论进行审核评价。

1.2.2.1 审核调查诊断结论 ①依据充分且排除其他（诱）发病因素的；②依据充分但未排除（诱）发病因素的；③依据不充分但排除其他（诱）发病因素的；④依据不充分且未排除（诱）发病因素的。

1.2.2.2 判断不充分的条件 在临床诊断明确，仅有接种先后的时间关系条件下，满足下列条件之一的：①某过敏反应超过疫苗或疾病最长潜伏期的，又无新旧文献支持的；②起病方式和病程不符合疫苗接种后的过敏反应特点；③在无实验室或辅助检查证据情况下，临床症状体征或病理发展符合现阶段下某病因的生物学规律或疾病自然史；④接种疫苗前1～2周有明确感染史的；⑤有其他病因感染依据的；⑥有密切关联的既往病史；⑦未明确排除病毒、细菌、支原体感染或药物、遗传、外环境等因素影响的。

1.2.2.3 判断充分的条件 临床诊断明确，疫苗作用于机体在最短和最长潜伏期内发病，其起病方式、病程、临床症状、体征或病理发展应符合过敏反应的特点，明确排除疫苗以外的其他可能的病因或影响因素；或提供病原学、病理或尸检结果、影像学及血清学证据之一的。

1.2.2.4 未排除其他感染因素的病历或调查报告中出现下列情况，可视为未排除疫苗以外的其他影响因素。①接种1～3周前的上呼吸道或肠道感染史；②既往疾病史与临床诊断疾病有关；③药物过敏史或过敏体质；④其他已知的可能（诱）发病因素。

1.3 统计学分析

Execel 2010建立数据库，SPSS 19.0软件进行数据分析。计数资料采用构成比和率表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2017—2021年常规免疫疫苗与新冠疫苗报告AEFI情况

2020年10月15 日—2021年12月31日，全市新冠疫苗一般反应和异常反应报告发生率分别为8.77 8/10万、0.16 5/10万；与既往年度常规免疫疫苗报告的异常反应发生率相比，差异有统计学意义（χ2=253.271，P＜0.001）见表1。报告的43例新冠疫苗异常反应中，属于预防接种异常反应19例，报告发生率0.07 3/10万；不排除的预防接种异常反应24例，报告发生率0.09 2/10万。

表1 新冠疫苗与既往常规免疫疫苗接种AEFI报告情况

2.2 3～17岁与18岁及以上人群各剂次异常反应报告发生率

男性16例，女性27例，性别比为1∶1.69。18岁及以上和3～17岁分别35例、8例，各占81.40%、18.60%。接种第1、2针发生异常反应的分别为25例、15例，接种第1、2针均发生异常反应的3例。3～17岁与18岁及以上人群第1针报告发生率（χ2=0.260，P=0.610）和第2针报告发生率（χ2=1.167，P=0.280）差异均无统计学意义。见表2。

表2 3～17岁与18岁及以上人群各剂次异常反应报告发生率情况

2.3 异常反应病例首发症状就诊情况

43例中，接种时间与首发症状时间间隔最短1 min，最长41 d。其中，30 min以内出现症状的4例，30 min～24 h的21例，24 h～5 d的13例，5～15 d的3例，≥15 d的2例；以24 h以内居多，占48.84%。首发症状至首次就诊时间的平均间隔为5.42 d，最短当天就诊，最长46 d。其中，24 h内就诊的14例，1～5 d就诊的16例，5～10 d就诊的7例，10～15 d就诊的2例，≥15 d就诊的4例；5 d以内就诊的占69.77%。

43例报告时间与首发症状时间间隔平均32.63 d，最短0 d，最长138 d；与初次诊断时间间隔平均24.12 d；最短-1 d，最长117 d。报告与首发症状时间差和报告与初次诊断时间差构成比差异无统计学意义（Fisher精确检验χ2=6.721，P=0.150），见表3。

表3 43例异常反应报告时间与首发症状时间和初次诊断不同时差的分布

2.4 对调查诊断审议情况

43例中，县级作出属于和不排除异常反应结论的例数分别为15例、16例；市级作出属于和不排除异常反应结论的例数分别为5例、7例。对市县两级作出的调查诊断结论比较，差异无统计学意义（Fisher精确检验χ2=6.721，P=0.150）。

2.4.1 调查诊断依据不充分的病例①调查诊断为不排除异常反应，但调查诊断依据不充分的9例中，4例［玫瑰糠疹、喉头水肿（肺部感染、颅内感染）、皮疹、全身红肿及颜面下肢水肿］不符合过敏反应特点且有病毒、细菌等感染的生化指标支持；2例（过敏性紫癜、中枢脱髓鞘）临床表现符合过敏反应特点，缺乏实验室证据但有上呼吸道感染轻微症状，或有既往病史；3例（急性肾损伤、天疱疮、血小板减少）无明确病因，未完全排除病毒、细菌等病原感染或无相关文献支持。②调查诊断为异常反应，但调查诊断依据不充分的2例中，1例银屑病，未排除遗传、感染、精神紧张、药物、酒精、吸烟、失眠、潮湿、外伤，如鱼，虾等诱发银屑病的危险因素；1例周围性面神经麻痹，未提供周围性面神经麻痹与疫苗有关的确凿证据。

2.4.2 未排除疫苗外其他发病因素的病例 ①调查诊断为异常反应，未排除疫苗外其他（诱）发病因素的5例中，2例过敏性皮疹且同时诊断为急性上呼吸道感染，未排除1周前上呼吸道感染史或未排除疫苗以外的导致荨麻疹的其他影响因素；3例为银屑病、晕厥、声带麻痹。其中，声带麻痹患者同时诊断为急性喉炎；晕厥患者有青霉素、头孢类、替硝唑和海鲜类过敏史且有窦性心动过速。②调查诊断为不排除异常反应，但未排除疫苗外其他（诱）发病因素的14例。经综合判断：①临床表现不符合过敏反应的5例。喉头水肿（肺部感染、颅内感染）、皮疹、终身红肿及颜面下肢水肿各1例和2例癫痫，均不符合过敏反应特点且临床病历显示有病毒、细菌等感染的生化指标支持或未排除脑血管疾病和7年前车祸致颅脑外伤史的影响。②临床表现符合过敏反应特点，但接种前有感染史或疾病史的5例，其中4例脱髓鞘疾病中，1例患者表现为典型的多发性硬化症临床症状和特征，且既往有多发性硬化史，1例急性播散性脑脊髓炎，患者首次发病10余天前有上呼吸道感染病史。1例脱髓鞘性脊髓病，患者临床诊断为带状疱疹病毒感染，且从发病（疼痛）到脊髓病变，与病毒感染的时间吻合。1例吉兰-巴雷综合征，同时诊断为“血流感染、肺部感染”，未显示排除感染因素影响。1例过敏性紫癜有上呼吸道感染史但缺乏实验室证据支持。

3 讨论

与既往年度相比，临沂市新冠疫苗异常反应报告发生率（0.165/10万）明显低于近几年常规免疫疫苗报告发生率（0.321/10万～1.352/10万），同时也低于2018年全国异常反应发生率（2.94/10万）［3］，和全国新冠疫苗异常反应报告发生率（2.02/10万）［4］；且3～17岁未成年人与18岁及以上成人第1针、第2针报告发生率均无差别，提示在几乎全人群接种背景下，新冠疫苗异常反应报告发生率也未因政府推动、全社会关注和受种者高度关注而升高。市县两级在作出调查诊断结论上差异无统计学意义，提示调查诊断结论公正、无倾向性。

在临床诊断明确，病因作用于机体在最短和最长潜伏期内发病是判定因果时间先后关系的第一要素的前提下，其起病方式、病程、临床症状、体征和病理发展符合现阶段下生物学规律或疾病自然史或符合过敏反应的特点；在没有病原学、病理或尸检结果、影像学、特异基因序列或血清学（IgM、IgG）证据下，排除疫苗外其他病因影响后，可作出不排除异常反应的结论。但在不排除（9例）和属于异常反应（2例）且调查诊断依据不充分的11例中，病历显示：①临床表现不符合过敏反应特点且有病毒、细菌等感染的生化指标支持。②符合过敏反应特点但有上呼吸道感染、既往关联病史，如：急性播散性脑脊髓炎（ADEM）患者，首次发病10余天前有上呼吸道感染病史，文献也佐证70%～93%的ADEM患者通常发生在病毒感染，特别是麻疹、风疹、水痘等出疹性感染后或预防接种（麻疹减毒疫苗、狂犬病疫苗等）后1～2周［5］；脱髓鞘性脊髓病患者，临床诊断为带状疱疹病毒感染，且患者从发病（疼痛）到脊髓病变，与病毒感染的时间吻合；患者表现为典型的多发性硬化症临床症状和特征，且既往有多发性硬化史。③未提供支持和排除异常反应的文献证据。如银屑病病例，尽管该患者无既往银屑病史，否认家族患病史；但因疫苗接种直接引起的银屑病未见报道［6-7］，经检索近10余年接种疫苗诱发的2例脓疱性银屑病［8-9］、1例急性滴状银屑病且均有银屑病患病史［10］。

当前，预防接种异常反应调查诊断的现实是，除卡介苗、减毒疫苗引起的异常反应能找到充分且必要的证据外，绝大多数疫苗接种后的异常反应的证据为非充分性，其调查诊断参照流行病学病因推断标准，根据临床病历和辅助检查信息、既往病史和教科书与文献支持，经专家合议作出结论。但是，近几年，干扰调查诊断专家而导致调查诊断无法进行的事件不时发生；其次，受社会或媒体舆论关注的影响和压力，可能会做出不排除的结论；再者，兼顾不同专业的复合型专家很少，专家组组长的性格和工作作风也会间接影响结论。尽管行业内尊重调查诊断专家组的结论，但在司法介入后，无论诊断结论正确与否，其法律效力苍白无力。在目前国内没有预防接种异常反应调查诊断质量评估指引的情况下，本研究拟根据流行病病因推断标准，在实践中探索和构建区域内预防接种异常反应调查诊断质量评估指引，完善和规范预防接种异常反应调查诊断，并期待行业或国家在法律层面上出台相关指引，解决预防接种异常反应调查诊断组织的公正性、结论的规范性及其法律效力定位等问题。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突