二甲双胍联合达格列净治疗2型糖尿病合并射血分数中间值心力衰竭患者的效果

朱占占，孙雯雯，张申伟

(郑州市第七人民医院 a.心内科；b.重症监护室，河南 郑州 450000)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)为临床常见糖尿病类型，易并发心脏疾病，其中心力衰竭是严重并发症之一，而射血分数中间值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)是新型心力衰竭，有较高患病率[1-2]，相较于其他类型，HFmrEF有着较高的病死率和预后不良发生率，严重威胁患者身心健康，需要尽快对症治疗。目前，药物治疗是目前临床治疗常用方法，采用双胍类降糖药，如二甲双胍能有效降低患者血糖，但对于心力衰竭改善有限。达格列净作为新型控制血糖药物，能抑制肾脏对糖类选择性吸收，促进糖代谢。研究证实，达格列净不仅能降低血糖，还可显著降低糖尿病患者因心力衰竭住院相对风险率[3-4]。本研究选取T2DM合并HFmrEF患者为研究目标，应用二甲双胍与达格列净联合治疗方案，探讨其临床疗效及不良反应发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料根据治疗方案将2019年7月至2020年7月郑州市第七人民医院收治的115例T2DM合并HFmrEF患者分为试验组和常规组。试验组58例，其中男36例，女22例；年龄45～75(63.55±9.56)岁；糖尿病病程5～13(8.56±1.10)a；体质量指数19.54～26.63(22.63±2.57)kg·m-2；收缩压102.31～139.60(114.35±11.54)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；舒张压77.87～97.63(84.27±5.33)mmHg；心率每分58.15～85.64(67.24±7.37)次。常规组57例，其中男33例，女24例；年龄44～76(64.12±9.61)岁；糖尿病病程4～12(7.64±1.23)a；体质量指数19.18～26.75(22.23±2.17)kg·m-2；收缩压103.89～140.15(116.65±10.84)mmHg；舒张压77.21～99.10(84.13±5.64)mmHg；心率每分58.47～85.89(67.41±7.15)次。两组年龄、性别、病程、心率、体质量指数、收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合2017年版《中国2型糖尿病防治指南》[5]中T2DM诊断标准；符合《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南亮点》[6]中HFmrEF诊断标准；年龄≤80岁；认知功能正常，依从性好；入组前未接受过其他治疗；临床资料完整；患者及家属签署知情同意书。排除标准：存在其他严重器官功能障碍；过敏体质；妊娠期及哺乳期女性。

1.3 研究方法

1.3.1基础治疗 患者均接受心力衰竭基础治疗。

1.3.2常规组 接受二甲双胍片(江苏苏中药业集团股份有限公司，国药准字H32021625)口服治疗，每次2片，每日2次。持续用药6个月。

1.3.3试验组 接受达格列净(AstraZeneca AB，国药准字HJ20170118)口服治疗，联合二甲双胍片。达格列净每次2片，每日1次；二甲双胍片用法同常规组。持续用药6个月。

1.4 观察指标(1)治疗前及治疗6个月后血糖水平，包括餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 h PG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)。(2)治疗前及治疗6个月后炎症因子：氨基末端脑钠尿肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、可溶性ST2(soluble ST2，sST2)。(3)治疗前及治疗6个月后6分钟步行试验距离、心功能。心功能指标包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、二尖瓣环舒张期早期峰值速度(Ea)与舒张晚期峰值速度(Aa)，均于治疗前、治疗6个月后采用美国GE公司的Vivid7全数字彩色多普勒超声诊断仪进行检查。(4)治疗前及治疗6个月后生活质量。采用明尼苏达生活量表(the Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)评价，分值0～105分，分值越低，提示生活质量越好。(5)不良反应情况。

1.5 检测方法清晨采集5 mL静脉血，常温凝固，离心(3 800 r·min-1，半径8cm)10 min分离上层血清，冷藏待测，以高效液相色谱法测定HbAlc，糖氧化酶法检测FPG，血糖仪检测2 h PG，免疫比浊法测定hs-CRP，免疫化学法测定sST2，酶联免疫吸附剂试验检测NT-proBNP。均由医院检验科同等高资历检验师严格按照操作仪器及试剂盒要求完成操作。

2 结果

2.1 血糖指标治疗前两组HbAlc、FPG、2 h PG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后两组HbAlc、FPG、2 h PG水平降低，且试验组低于常规组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前及治疗6个月后血糖指标水平比较

2.2 血清生化检测指标水平治疗前两组NT-proBNP、hs-CRP、sST2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后两组NT-proBNP、sST2水平降低，且试验组低于常规组。见表2。

表2 两组治疗前及治疗6个月后血清生化指标水平比较

2.3 6分钟步行试验距离、心脏超声功能治疗前两组6分钟步行试验距离、LVEF、LVEDD、LVESD、Ea/Aa比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6个月后两组Ea/Aa、6分钟步行试验距离均有提高，且试验组高于常规组(P<0.05)；两组治疗6个月后LVESD较治疗前下降，且试验组低于常规组(P<0.05)；两组治疗6个月后LVEF、LVEDD与治疗前及组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前及治疗6个月后6分钟步行试验距离、心脏超声功能参数比较

2.4 生活质量两组治疗前MLHFQ评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月后MLHFQ评分较治疗前下降，且试验组低于常规组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前及治疗6个月后MLHFQ评分比较

2.5 不良反应发生率两组6个月治疗期间，定期门诊随访，检查肾功能、电解质、血、尿、便常规及心电图等，两组均未出现皮肤过敏、感染、肾功能损伤等不良反应。

3 讨论

T2DM属于临床十分常见且典型的内分泌紊乱疾病，由胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷而引发机体血糖代谢紊乱，使患者机体环境呈现高糖态，若不及时有效地控制血糖，可累及视网膜、肾脏、心脏等重要器官，常发生且较为严重的是慢性心力衰竭，为各种心脏结构性或功能性疾病终末阶段，也是糖尿病患者主要死因。界于射血分数下降及射血分数保留的心衰类型为HFmrEF，定义为射血分数40%～50%[7]。研究指出，随着时间推移HFmrEF患者会进展至射血分数降低心力衰竭，治疗预后较差，平均存活仅4 a[8-9]。所以，降糖药物的选择，不仅要考虑降糖效果，更要关注是否能降低心力衰竭发生风险，且逆转HFmrEF是治疗心力衰竭的重要措施。

临床以控制血糖、降低并发症风险为主要治疗手段，二甲双胍能抑制肝糖代谢，通过改善组织敏感性，发挥降血糖效果，但多伴有消化道反应，治疗存在一定局限性[10-11]。达格列净片是我国首个被批准的SGLT2抑制剂，SGLT2有着除降糖作用外的多效性，包括拮抗交感系统、减轻体质量、促进尿钠排泄、抑制水纳储留等，同时能抑制动脉粥样硬化进程，减轻心肌缺氧状态，发挥改善心功能作用[12]。本研究结果显示，达格列净联合二甲双胍治疗6个月后试验组血糖、血清生化水平、患者HR、Ea/Aa、6分钟步行试验距离改善程度均大于常规组，表明联合使用能降低血糖水平，改善心功能。

脑钠肽是由心脏分泌的利尿钠多肽，具有较强舒张血管作用，作为心力衰竭独立标志物，其水平表达能作为反映病情进展、病情转归及预后情况的敏感性指标[13]。体内反应炎症因子hs-CRP为重要指标，与炎症激活呈正相关[14-15]。sST2属于白介素受体，能与细胞膜结合参与机体炎症反应，其浓度与心肌纤维化呈正相关。本研究结果还显示，治疗6个月后试验组NT-proBNP、hs-CRP、sST2低于常规组，提示在二甲双胍治疗基础上联合达格列净能进一步改善患者心力衰竭症状，抑制病情发生发展。此外，本研究结果显示，两组治疗6个月后MLHFQ评分较治疗前下降，且试验组低于常规组，可见采用达格列净、二甲双胍联合治疗T2DM合并HFmrEF患者能提高生活质量。

综上所述，针对T2DM并HFmrEF采用达格列净、二甲双胍来联合治疗能有效控制血糖，可减轻炎症反应，促进心功能恢复，从而控制病情进展，提高生活质量。本研究有一定的局限性，如样本例数较少、患者随访时间短等，达格列净改善T2DM患者心力衰竭症状的具体机制需进一步的基础研究证实。