簇集蛋白在心血管疾病中的研究进展

2022-11-22王宁，李勇

临床荟萃 2022年9期

王宁，李勇

(衡水市人民医院心血管内科, 河北衡水 053000)

心血管疾病是患者死亡的最主要原因之一，患病率逐年升高，严重影响人们的公共健康。心血管疾病患者常伴有高血脂、高血糖及肥胖等代谢相关性疾病。脂肪组织可分泌各种生物活性蛋白，统称为脂肪因子，在多种生理功能(炎症和免疫功能、糖脂代谢和血压控制等)中起关键作用，并与血管内皮功能、心室肥厚、高血压等密切相关，因此脂肪因子有可能是心血管疾病新的潜在治疗靶点之一[1]。簇集蛋白(clusterin,CLU)是由脂肪细胞分泌的一种新型脂肪因子，由人类8号染色体上的基因编码,可在多种组织中表达，与细胞凋亡、炎性反应、氧化应激等病理生理过程相关[2-3]。肥胖与2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)等疾病相关，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病和冠心病等疾病的一个中心环节，而CLU与IR密切相关，可作为心血管疾病潜在的分子治疗靶点[4]。本文就CLU在心血管疾病中的研究进展进行综述，旨在为临床提供依据。

1 CLU的生物学特性和功能

1.1生物学特性 CLU于1983年首次从公羊睾丸网液中分离得到[5]。CLU的主要亚型是一种由糖蛋白分泌的通过二硫键将α链和β链相连形成的异源二聚体，包括分泌型与核型两种亚型，前者与肿瘤的增殖能力相关，并可在细胞应激时发挥保护作用，后者与细胞凋亡相关[6-7]。CLU相对分子质量为75～80 k，由人类8号染色体上的基因编码,可在多种组织中表达，如心脏、胰腺、肾脏、脑、睾丸、前列腺等。CLU可参与机体的一些病理生理过程，如脂质转运、氧化应激和细胞凋亡等，与心血管疾病、代谢性疾病、肿瘤、神经退行性疾病等相关[8]。

1.2生理功能 CLU作为一种伴侣蛋白，可调节细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白的沉积，通过清除细胞外潜在的一些病理性聚集物质，维持ECM的正常生理功能[9]。除上述功能外，CLU还具有许多生理功能，对机体产生一定的保护作用。

首先，CLU可参与调节脂质运输。有研究通过建立小鼠载脂细胞模型发现CLU可促进胆固醇的转运过程，维持脂质平衡[3]。其次，CLU具有调节细胞凋亡及抗细胞毒性的作用。研究发现，凋亡细胞可诱导CLU-/-小鼠模型产生自身免疫反应，而CLU可通过与凋亡细胞表面的组蛋白结合，加强细胞吞噬或自噬作用，起到调节细胞免疫的作用[10-11]。再次，CLU还可参与介导去乙酰化酶1的激活，从而减少内质网应激损伤诱导的细胞凋亡[12]。Xiao等[13]研究发现，CLU可通过增强线粒体呼吸链复合物I(mitochondrial respiratory chain complex I，MRCC I)活性减少六价铬对肝脏的毒性作用。另外，CLU还具有抗氧化作用，它可以通过蛋白激酶B/核因子E2相关因子2(PKB/Akt/Nrf2)通路减少活性氧的产生，减轻氧化应激反应时的组织损伤，防止细胞过早衰老死亡[14-15]。除上述作用，CLU还具有抗炎作用。在胆固醇结晶诱导的炎性反应中，CLU通过抑制人单核细胞白血病细胞中NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NOD-like receptor family nucleotide binding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3)炎症小体的活化发挥抗炎作用[16]。因此，CLU可参与介导脂质运输、细胞凋亡、细胞毒性反应、氧化应激、衰老、炎症反应等病理生理过程，与疾病的发生发展密切相关，并对机体产生一定的保护作用。

2 CLU与心血管疾病

2.1CLU与冠心病近些年来，冠心病已成为严重危害人类健康的常见慢性病之一，其危险因素包括吸烟、超重或肥胖、高血脂、高血糖、高血压、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等。而高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是冠心病的保护因素，可逆向转运内源性胆固醇，具有抗动脉粥样硬化的作用。CLU是HDL-C的组成部分，故可能对心血管疾病具有保护作用[17]。研究发现，血清CLU水平与脑缺血-再灌注损伤有关，推测CLU可能也参与心肌的缺血-再灌注损伤[18]。

在我国人群中，血清CLU水平升高与早发冠心病具有一定关联[19]。在冠状动脉病变的基础上，冠状动脉的供血急剧减少或中断，心肌严重而持久的缺血导致急性心肌梗死的发生。研究发现，急性心肌梗死时CLU水平升高，且CLU水平对急性心肌梗死的诊断具有较高的敏感度和特异度[20]。有研究通过建立猪缺血性心脏病模型发现，心肌梗死后2小时CLU水平升高，且升高程度与心肌坏死有关，在心肌梗死后3天可降至正常水平[21]。自噬参与了急性心肌梗死的发生，研究发现，心肌梗死时血清CLU水平显著升高，可能与蛋白质降解途径受到抑制有关[22-23]。Pavo等[24]发现，心肌梗死时CLU表达升高，在缺血-再灌注后24小时梗死远端区域CLU表达也升高，表明CLU可能在这两个区域充当介质，发挥了内在的远程调节作用。

另外，血清CLU水平可能与冠状动脉狭窄程度呈正相关,CLU可抑制血管平滑肌细胞的迁移与增殖，可能是预防经皮冠状动脉支架植入术后再狭窄的分子靶点之一[25]。目前研究已证实，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2(TRAIL-R2)、糖类抗原-125(CA-125)等可作为心肌梗死预后的新型生物标志物。因此，可进一步研究CLU在心肌梗死中的作用及预测价值，从而为心肌梗死的诊疗提供依据[26]。

2.2CLU与心力衰竭心力衰竭是由于各种病因，比如高血压、缺血性心脏病、心肌病等，导致心脏的收缩和(或)舒张功能下降，引起器官组织缺血缺氧等表现的临床综合征。慢性心力衰竭时机体会产生一系列代偿性调节，包括交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、心肌细胞代偿性肥厚、心室重构等。胰岛素样生长因子1-磷脂酰肌醇3激酶(IGF1-PI3K)通路可介导心脏组织的生理性肥大过程，具有心脏保护作用，而CLU可受到该通路的调节作用[27]。

Koller等[28]研究证实，CLU参与心力衰竭的进展过程，可作为评估患者预后的新型生物标志物。Turkieh等[29]研究发现，肥大的心肌细胞中CLU表达上调，与心肌梗死后左室重构密切相关，是心力衰竭患者早期死亡的潜在预测指标。CLU在大鼠肥大的心肌细胞和人类心力衰竭的心脏中均表达增加，可能与蛋白酶体和巨自噬系统活性降低相关[22]。有研究发现，HDL-C水平与心力衰竭的发生风险相关，HDL-C可改善心力衰竭小鼠心脏代谢及心室舒张功能[30]。而CLU作为HDL-C的组成部分，有可能是心力衰竭潜在的治疗靶点。心力衰竭是急性心肌梗死常见的并发症，虽然CLU可在心肌梗死时升高，但未有研究表明CLU可预测心肌梗死后心力衰竭的风险[31]。因此，仍需进一步研究证实CLU与心力衰竭的关系。

2.3CLU与高血压高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，可引起心、脑、肾等靶器官的损害，是较为常见的心血管疾病，也是导致冠心病、脑卒中等疾病的危险因素。大多数患者高血压的病因不明，即为原发性高血压。研究发现，该类患者血清中CLU水平升高，且升高程度与血压水平呈正相关，而与血管内皮功能损伤程度呈负相关[32]。也有研究发现，CLU可能是妊娠期高血压的危险因素,并可能作用于滋养层细胞[33]。目前对CLU与高血压关系的研究较少，需要更多研究进一步深入，为高血压的治疗提供新的靶点。

2.4CLU与心肌疾病心肌病是一种由多种原因导致心室腔结构改变和心肌损害的心肌病变，常表现为心室肥厚或扩张，与遗传、炎症、代谢等因素有关。常见的心肌病有扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病等。扩张型心肌病一般表现为左、右心室明显扩大，且伴有不同程度的心肌肥厚，心室收缩功能减退。研究发现，CLU水平在患有扩张型心肌病犬的血清中降低,而在扩张型心肌病患者循环中升高，推测其可能通过囊泡通路参与扩张型心肌病的进展[34-35]。限制型心肌病可由多种病因导致心室舒张功能下降、充盈受限，表现为右心心力衰竭的症状，大多可由心肌淀粉样变所致。而CLU具有淀粉样蛋白特征，可在淀粉样斑块中显著表达[36]。因此，推测CLU可能在限制型心肌病中发挥一定作用，但两者间的关系及具体作用机制尚未清楚，需要进一步的研究。

另外，心肌炎也是较为常见的一种心肌病变。心肌炎是各种病因引起的心肌炎性病变，以病毒性心肌炎较为常见。当机体的免疫功能发生障碍时，自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，从而引起心肌细胞的炎性反应，导致自身免疫性心肌炎。有学者在CLU缺陷型小鼠模型中发现，CLU可限制自身免疫性心肌炎的进展,啮齿类动物缺乏CLU时更容易诱发心肌炎的产生，尤其是伴有炎症感染时自身免疫性心肌炎更为严重[37]。CLU可通过线粒体内、外凋亡途径发挥其活性作用，维持组织的完整性及生物活性，以保护心肌细胞[38]。因此，CLU具有保护心脏组织免受炎症损伤的作用。

2.5CLU与心脏移植在心脏移植中，冷缺血再灌注损伤可增加心脏排斥反应导致移植失败。研究发现，在冷藏溶液中加入CLU可能会改善移植供体冷藏的潜力，预防心脏移植中可能出现的冷缺血再灌注损伤[39]。有研究通过建立体外大鼠模型发现，CLU可通过核因子κB(NF-κB)信号传导和B细胞淋巴瘤/白血病基因伴随蛋白x/抗凋亡蛋白(Bax/Bcl-xL)表达对心脏产生保护作用[40]。Hollander等[41]发现，心脏移植后心功能恢复者血清中CLU水平较高，表明CLU可能有促进心脏愈合的能力。总之，CLU对心脏移植可起到一定的保护作用。

3 CLU与其他疾病

CLU作为一种新型脂肪细胞分化的调控因子，可通过调控成脂转录因子Kruppel样因子5蛋白发挥作用，其表达增加可促进前脂肪细胞的成脂分化和脂肪的形成，因此，CLU与肥胖相关代谢性疾病有关[42]。此外，CLU也可在多种肿瘤患者中表达上调，可通过抗细胞凋亡、诱导上皮-间充质转化等过程提高肿瘤的侵袭和转移能力，降低CLU水平可延缓肿瘤转移，提高治疗的敏感性，有望成为肿瘤治疗的潜在分子治疗靶点[43-44]。另外，CLU也是迟发性阿尔茨海默病的第三个重要的遗传危险因素，目前迟发性阿尔茨海默病的具体机制尚不清楚，但与认知功能、记忆功能及大脑结构改变相关[45]。CLU由于其不同的生理特性可参与多种疾病的发生发展过程，其表达水平也和疾病的严重程度密切相关，有望成为相关疾病诊断的生物学标志物与潜在的分子治疗靶点。