糖尿病肾病患者认知功能障碍与血清β淀粉样蛋白的关系

姚 瑶，褚 敏

(徐州医科大学附属医院 内分泌科，江苏 徐州 221000)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病重要的微血管并发症，也是终末期肾病的主要病因，严重影响患者的生命和健康。研究发现，DKD与认知功能障碍密切相关，DKD患者在注意力、语言能力、执行能力、延迟回忆等方面的认知相关评分均下降，并且与肾功能损害严重程度相关[1-2]。β淀粉样蛋白(β Amyloid protein，Aβ)异常沉淀是认知功能障碍发生发展的重要机制之一，临床研究证实，Aβ在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中呈现高表达状态，其机制可能与高胰岛素血症有关[3-4]。高胰岛素血症可使Aβ降解减少、沉积增多，进而发生认知功能减退[5]。研究显示，Aβ主要清除部位可能在肾脏，肾功能受损可能影响Aβ的清除而加重认知功能障碍[6]。目前Aβ在糖尿病肾病患者血清中的表达情况尚不明确，且国内外相关临床研究较少。本研究通过探究DKD患者的认知功能和人β淀粉样蛋白1-42(human β Amyloid 1-42，Aβ1-42)关系，旨在为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1病例选择 选取2020年5月至2021年5月在徐州医科大学附属医院内分泌科治疗的T2DM患者161例。纳入标准：①年龄35～75岁；②糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)>6.5%；③尿酮体阴性；④符合1999年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)糖尿病诊断标准。排除标准：①合并糖尿病急性并发症；②合并脑肿瘤、帕金森病等神经系统疾病；③先天性及获得性智力障碍、精神疾病患者；④酒精依赖、近期服用精神类药物患者；⑤合并严重的心肺疾病或严重感染患者；⑥存在视听障碍不能配合认知功能评估患者；⑦除DKD外其他原因致肾脏疾病患者。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法 根据尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio，UACR)分组，UACR<30 mg/g的为正常白蛋白尿(DM)组(n=60)；UACR为30～300 mg/g的为微量白蛋白尿(DKD1)组(n=58)；UACR>300 mg/g的为大量白蛋白尿(DKD2)组(n=43)。收集患者临床资料，并对其认知功能进行评估。

1.2.1临床资料收集

1.2.1.1一般资料 收集患者一般资料，包括年龄、性别、既往是否有脑血管病史(包括缺血性和出血性脑血管疾病)等。

1.2.1.2实验室资料 禁食8小时后于次日清晨空腹抽取肘静脉血并分离血清，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、总胆固醇(total cholestero，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。采用高效液相色谱法检测HbA1c。采用酶联免疫吸附测定法检测Aβ1-42。留取清洁中段晨尿，采用自动化生化分析仪检测尿白蛋白及尿肌酐并计算UACR。应用MDRD公式计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

1.2.2认知功能评估 采用蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表对患者进行认知功能评估。该量表涵盖注意力、记忆力、定向力、计算力、执行力、抽象思维等多个认知领域，对诊断认知功能障碍有较好的特异度和敏感度。评估内容共计11项，约10 min完成，总分30分。受教育时间≤12年者加1分以纠正教育偏见，评分<26分为认知功能障碍。

2 结 果

2.1一般资料 3组年龄、性别分布、是否合并脑血管疾病差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2实验室资料 3组TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c差异均无统计学意义(P>0.05)。与DM组比较，DKD1和DKD2组CysC、Aβ1-42均升高(P<0.05)，eGFR降低(P<0.05)。与DKD1组比较，DKD2组CysC升高(P<0.05)，eGFR降低(P<0.05)，见表2。

表2 3组临床资料比较[M(P25,P75)]

2.3认知功能 与DM组相比，DKD1组、DKD2组MoCA评分均降低(P<0.05)。与DKD1组比较，DKD2组MoCA评分降低(P<0.05)，见表3。

表3 3组MoCA评分比较[M(P25,P75)]

2.4MoCA评分与实验室指标的相关性分析 Spearman相关性分析显示，3组MoCA评分与Aβ1-42、UACR、CysC呈负相关(均P<0.01)，与eGFR呈正相关(P<0.01)，见表4。

表4 3组MoCA评分与实验室指标的相关性分析

2.5Aβ1-42与实验室指标的相关性分析 Spearman相关性分析显示，3组Aβ1-42与UACR、CysC呈正相关(均P<0.01)，与eGFR呈负相关(P<0.01)，见表5。

表5 3组Aβ1-42与实验室指标的相关性分析

2.6DKD患者MoCA评分的影响因素 以MoCA评分为因变量，以Aβ1-42、UACR、CysC、eGFR、年龄、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c为自变量，对DKD1组和DKD2组进行多因素线性回归分析。结果显示，Aβ1-42、UACR是影响DKD患者MoCA评分的影响因素，Aβ1-42、UACR水平越高，MoCA评分越低，认知功能越差，见表6。

表6 DKD患者的多因素线性回归分析

3 讨 论

DKD是由糖尿病所致的慢性肾脏病，持续性UACR增高和(或)eGFR下降是其主要的临床特征。研究发现，与无蛋白尿的糖尿病患者相比，伴有持续性和进展性蛋白尿的糖尿病患者数字符号替代测试(digit symbol substitution test，DSST)评分明显降低，且进展性蛋白尿患者DSST评分降低更为显著[7]。eGFR作为评价肾功能的另一重要指标，被发现与患者认知功能相关。CRIC研究显示，eGFR每下降10 ml/min，认知损害的风险增加约12%[8]。此外，CysC不仅是肾小球滤过功能变化的内源性标志物[9]，也可以作为认知功能障碍的预测因子，其水平升高与执行力、注意力下降等认知功能障碍相关[10-12]。本研究结果发现，与T2DM患者相比，DKD患者MoCA评分显著降低；T2DM患者MoCA评分与UACR、CysC呈负相关，与eGFR呈正相关，提示T2DM患者肾脏损伤与认知功能障碍存在相关性。DKD患者CysC明显升高，eGFR明显降低，MoCA评分明显下降，提示DKD患者存在认知功能障碍，且尿白蛋白增加和肾小球滤过功能下降可能与认知功能损害加重有关，随着肾脏功能损害的进展，患者认知水平进一步下降。

DKD认知功能障碍的发生是多种机制共同作用的结果。首先，肾脏和大脑具有相似的微血管病变，两者均长期暴露于高流量低阻力环境，易致小血管内皮细胞功能紊乱，引起毛细血管基底膜增厚和管腔狭窄，微循环压力负荷增加，血管通透性增高，最终导致器官损伤[13]。其次，Aβ代谢异常可能充当了肾功能损伤和认知功能障碍间的桥梁。Aβ异常沉淀形成的老年斑是阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的特征性病理改变，神经毒性的Aβ可直接作用于神经突触使其功能下降，同时激活小胶质细胞和星型胶质细胞，导致血脑屏障破环和微循环障碍。其中Aβ1-42亚型神经毒性更强，与突触损害及记忆力减退相关性更高，常作为AD的特征性标志物[5，14]。Aβ的清除在认知功能障碍的病理生理过程中起着关键作用。研究发现，Aβ的清除可能主要是通过肾脏进行[6]。中枢神经系统中的Aβ进入外周血并通过肾脏排泄的过程，可能是大脑中Aβ沉积和老年斑形成的决定性因素。检测Aβ代谢情况，尤其是与肾功能的关系，可能是衡量大脑中Aβ积累增加的一个重要指标[15]。

本研究结果显示，与T2DM患者相比，DKD患者Aβ1-42水平显著升高，且MoCA评分降低，提示DKD患者认知功能障碍可能与Aβ1-42水平升高有关，Aβ1-42可作为DKD患者认知功能评估的潜在指标之一。进一步分析3组Aβ1-42与肾功能相关指标的相关性发现，Aβ1-42与UACR、CysC呈正相关，与eGFR呈负相关，即随着尿白蛋白的增加和肾小球滤过功能的下降，Aβ1-42水平显著增加。考虑DKD患者认知功能损害可能与肾脏功能损害后Aβ1-42清除减少，在外周血和中枢神经系统中蓄积有关。

本研究通过多因素线性回归分析，进一步探寻DKD患者认知功能障碍的影响因素。结果显示，Aβ1-42、UACR是DKD患者认知功能障碍的危险因素，即Aβ1-42、UACR水平越高，DKD患者认知功能越差。UACR升高是DKD的重要临床特征，说明DKD患者发生认知功能障碍的风险较单纯糖尿病患者显著增加。

综上，DKD患者存在认知水平下降，发生认知功能障碍的风险增加，并且Aβ1-42、UACR是影响DKD患者MoCA评分的危险因素。随着肾功能损害加重，Aβ1-42水平将进一步升高，认知功能损伤更加明显，可能与Aβ1-42在肾脏的清除减少有关。对于UACR水平高和进展快的DKD患者应着重开展认知功能评估，以期对认知功能障碍早发现、早诊断、早干预。Aβ1-42有望作为DKD患者认知功能的评估指标，有助于DKD患者认知功能障碍的早期筛查和辅助诊断。