非离子型碘对比剂致急性不良反应现状及影响因素的研究进展

杨秋月，汪 晖，李 琴

华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 430030

全世界每年约有7 500万人使用碘对比剂(iodine contrast medium，ICM)，且呈逐年上升趋势，虽然碘对比剂在不断改良，应用上也由最初的离子型转变为非离子型，安全性也大大提高，但是由于日益增加的使用率，不良反应的发生率也随之增加[1-2]，且有些不良反应是致命性的。碘对比剂引起的急性不良反应(acute adverse reactions，AARs)是指在注射碘对比剂后1 h内发生的不良反应。多项研究指出，在应用非离子型碘对比剂时，90%的不良反应为急性不良反应，其中80%发生在碘对比剂注射后15 min内，且几乎所有危及生命的不良反应都发生在碘对比剂注射后的20 min内[3-5]。因此，近年来，国内外逐步开始重视非离子型碘对比剂急性不良反应的研究，本研究总结国内外非离子型碘对比剂急性不良反应发生现状及其影响因素，旨在为预警和控制CT增强扫描非离子型碘对比剂急性不良反应的发生提供循证依据。

1 非离子型碘对比剂分类

非离子型碘对比剂，是相对于以前的离子型碘对比剂而言，不能在溶液中解离出离子而命名。非离子型碘对比剂按照分子结构，可分为单体型和二聚体型；按照其与人体血浆渗透压的关系又可分为次高渗(低渗)碘对比剂和等渗碘对比剂[1]。常用的碘美普尔(Iomeprol)、碘普罗胺(Iopromide)、碘帕醇(Iopamidol)、 碘海醇(Iohexol )、碘佛醇(Ioversol)属于非离子型单体次高渗碘对比剂；碘克沙醇(Iodixanol)则属于非离子型二聚体等渗碘对比剂。

2 非离子型碘对比剂致急性不良反应分类

非离子型碘对比剂致急性不良反应，根据其发生的机制，可以分为超敏/过敏样反应和化学毒性/生理反应2种[5]。超敏/过敏样反应是不可预测的，不依赖于注射剂量，可能涉及组胺和其他生物介质(前列腺素、血清素、白三烯、缓激肽、腺苷和内皮素等)的释放，临床症状通常与过敏原引起的过敏性反应相同；化学毒性/生理后反应则是由于碘对比剂直接的分子毒性及生理特性而产生的，是机体对碘对比剂的一种生理性应答[6]。根据急性不良反应严重程度，又可以分为轻度、中度、重度不良反应3种。

3 非离子型碘对比剂致急性不良反应现状

非离子型碘对比剂引起的急性不良反应发生率为0.7%～3.1%[7]，研究对象及研究方法的不同，非离子型碘对比剂急性不良反应发生率的报道存在很大的差异。国外一些回顾性研究对非离子型碘对比剂引起急性不良反应发生率报道普遍偏低，即0.18%～1.03%[8-12]；但在一些前瞻性研究中，非离子型碘对比剂引起急性不良反应发生率为2.4%～4.3%[13-15]，与回顾性研究相比显著升高。国内关于非离子型碘对比剂引起急性不良反应的研究甚少，基本都是回顾性分析，缺少前瞻性研究。甘淼等[16]在一项回顾性研究中指出，非离子型碘对比剂引起急性不良反应总发生率为0.068%。Zhang等[17]回顾性对比分析了我国广州地区137 473例分别使用碘帕醇和碘普罗胺的病人在CT增强扫描中急性不良反应发生情况，急性不良反应总发生率为0.31%，其中轻度、中度、重度急性不良反应的发生率分别为0.24%、0.06%和0.01%。

4 非离子型碘对比剂致急性不良反应影响因素

4.1 病人的相关因素

4.1.1 年龄

2010年Gomi等[14]研究指出年龄≤59岁的病人使用低渗非离子型碘对比剂时，急性不良反应发生率(4.5%)显著高于年龄≥60岁的病人(1.9%)；2016年Zhang 等[17]研究则指出低渗非离子型碘对比剂(碘普罗胺和碘帕醇)急性不良反应常见于50～60岁的老年病人；2020年甘淼等[16]研究又指出非离子型碘对比剂(碘普罗胺、碘海醇、碘帕醇、碘佛醇和碘克沙醇)急性过敏样反应常见于年轻病人(44～56岁，平均51岁)。

4.1.2 性别

多项研究指出女性是非离子型碘对比剂急性不良反应高危因素[17-18]。但有些报道则证实，非离子型碘对比剂急性不良反与性别无关[14，16]。

4.1.3 基础疾病

国内外较多关注的是基础疾病与非离子型碘对比剂急性不良反应中超敏/过敏样反应相关性的研究。2016年Tsushima等[19]研究指出过敏性疾病(尤其是哮喘)被认为是非离子型碘对比剂急性不良反应的危险因素，2016年国外另一项关于非离子型碘对比剂超敏反应诊断和治疗的临床实践指南中指出，超敏反应的危险因素包括控制不良的支气管哮喘、自身免疫性疾病、肥大细胞增多症和病毒感染[20]。2019年Iordache等[18]一项关于非离子型碘对比剂超敏反应中皮肤反应的Meta分析中指出心脏病史、哮喘为其危险因素，Lang等[21]较早的一项大规模研究也指出心血管疾病和哮喘的病人更容易发生严重过敏反应。2019年刘红娜等[22]关于非离子型碘对比剂过敏样反应的研究进展中指出肾脏疾病史、心脏疾病史及血液疾病史为过敏样反应高危因素。过敏样反应最常见的为皮肤反应，2020年李艳艳等[23]研究指出呼吸循环系统肿瘤病史为CT增强扫描非离子型碘对比剂皮肤反应的高危因素，2021年韩枚等[24]研究也指出肿瘤病史为非离子型碘对比剂过敏反应的高危因素。

4.1.4 过敏史

多项研究显示，伴随着药物过敏史和对比剂(包括钆剂)反应史的病人被认为是非离子型碘对比剂急性不良反应的高危人群[18-19]。2018年Kim等[25]一项关于非离子型碘对比剂化学毒性反应(恶心/呕吐)的研究指出药物过敏史是恶心的独立危险因素。较早的一些研究还提出伴随食物过敏史(尤其是贝类和海鲜)的病人也是超敏反应的高危人群[26-27]。

4.1.5 用药史

Lang 等[21]一项较早的大规模研究指出β受体阻滞剂为严重过敏反应的高危因素，且最容易发生支气管痉挛，因为β受体阻滞剂能够降低碘对比剂不良反应的阈值，增大反应强度，同时也能降低肾上腺素治疗过敏样反应时的应答性。2016年国外一篇关于非离子型碘对比剂超敏反应诊断和治疗的临床实践指南中也强调了β受体阻滞剂等用药史的高危性，伴随药物还包括血管紧张素转换酶抑制剂和质子泵抑制剂[20]。2019年刘红娜等[22]关于非离子型碘对比剂过敏样反应的研究进展中也指出使用β受体阻滞剂、非甾体类抗炎药的病人为其高危因素。2020年李艳艳等[23]研究还指出合并使用抗感染药物的病人发生非离子型碘对比剂急性不良反应中相关皮肤反应的概率最高，但重度皮肤反应则以合并使用抗肿瘤药物的病人为主。

4.1.6 化疗史

2014年Farolfi 等[28]一项关于癌症病人末次化疗时间(≤30 d)与非离子型碘对比剂急性不良反应相关性的回顾性研究中指出，化疗时间与急性不良反应的发生不相关。国内外没有大规模关于成年病人化疗与否与非离子型碘对比剂急性不良反应相关性的对比研究。只有2020年的一项关于儿童的相关研究指出，正在进行的化疗被确定为儿童使用低渗碘对比剂时呕吐并发症的潜在危险因素[29]。

4.1.7 其他

还有研究指出门诊病人[3]、住院时间≥10 d的住院病人[23-24]、急诊病人和接受冠状动脉CT血管造影(CTA)检查的病人也是发生非离子型碘对比剂急性不良反应的高危人群[17]。另一些关于癌症病人使用非离子型碘对比剂的研究表明，紫杉烷类药物联合治疗是其发生急性不良反应的高危因素[12]，抗CTLA-4免疫调节抗体治疗的癌症病人与非免疫治疗的癌症病人相比，非离子型碘对比剂急性不良反应频率增加[30]。

4.2 对比剂的相关因素

4.2.1 种类

2010年Gomi 等[14]一项关于非离子型低渗对比剂(碘美普尔、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇)的前瞻性研究指出，碘美普尔组(3.9%)和碘普胺组(3.5%)急性不良反应发生率最高，2019年An等[31]的研究也提出了同样的观点。2017年Kim 等[8]和2020年甘淼等[16]在他们的研究中(不包括碘美普尔)也指出碘普罗胺急性不良反应发生率最高。然而，2013年Seong等[32]一项关于7种非离子型碘对比剂(碘普美尔、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘比醇和碘克沙醇)安全性的对比研究中(包含碘美普尔)却仅指出碘普罗胺(45.5%)最危险。但2019年Suh 等[9]的一项关于非离子型碘对比剂急性不良反应的Meta分析中显示碘美普尔的总体急性不良反应发生率最高。2014年一项前瞻性关于病人使用非离子型碘对比剂后舒适度(热感、冷感、疼痛感)的对比研究指出，等渗碘对比剂(碘克沙醇)的舒适感优于次高渗碘对比剂(碘帕醇)[33]。2020年一项关于儿童使用非离子型低渗碘对比剂(碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘比醇)的研究指出，碘普罗胺或碘海醇被确定为儿童使用非离子型碘对比剂后出现呕吐并发症的潜在危险因素[29]。

4.2.2 浓度

国内外关于碘对比剂浓度与急性不良反应相关性的研究很少，Nagamoto等[13]前瞻性研究了945例行CT增强检查病人，分别使用不同浓度碘帕醇的急性不良反应发生情况，两组急性不良反应发生率差异无统计学意义，但高浓度组热感的发生率明显较高。

4.2.3 剂量

化学毒性/生理反应的发生和碘对比剂的用量有关，因此减少碘对比剂的注射剂量可以在某种程度上避免此类型不良反应的发生[4]。国内外缺少碘对比剂注射剂量与急性不良反应相关性的研究。

4.2.4 流速

国内相关专家共识都提出碘对比剂注射流速，与碘对比剂注射剂量一样，对碘对比剂不良反应中的特异性反应不产生影响，但对非特异性反应产生一定的影响[34-35]。2016年任丽等[36]研究了不同注射流速对非离子型碘对比剂不良反应发生率的影响，研究表明注射流速≥3.5 mL/s组，与其他两组(流速≤2.5 mL/s组和流速2.5～3.5 mL/s组)相比，轻度不良反应发生率较高，但差异无统计学意义。碘对比剂注射流速与急性不良反应的相关性还有待研究。

4.2.5 外预热

相关专家共识[1]及指南[34-35]建议，碘对比剂使用之前，将其加热至 37 ℃，以降低碘对比剂黏度，从而减少碘对比剂化学毒性/生理反应，提高病人耐受性。2014年胡辉军等[37]研究表明，使用碘普罗胺进行CT增强检查时，外预热(37 ℃)能明显降低过敏样反应发生率。2018年Zhang等[38]在关于外预热对低渗碘对比剂(碘普罗胺、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇)过敏样反应影响的对比研究中指出，外预热对降低碘普罗胺、碘帕醇和碘海醇过敏样反应发生率有统计学意义，但对碘普罗胺无效。2019年甘璐[39]的研究也指出外预热(37 ℃)能有效降低CT增强扫描中的过敏样反应发生率。

4.2.6 对比剂接触史

2010年Gomi等[14]一项前瞻性研究显示第一次接触碘对比剂的病人急性不良反应发生率(3.3%)显著高于既往使用过碘对比剂的病人(2.0%)，且有碘对比剂不良反应史的病人急性不良反应发生率(11.2%)显著高于无碘对比剂不良反应史的病人。2017年Kims等[8]指出每天多次行CT增强检查的病人急性不良反应发生率(1.19%)显著高于每天行单次CT增强检查的病人(0.63%)。

4.3 检查前准备相关因素

4.3.1 禁食

2018年几项大规模的关于成人病人使用非离子型碘对比剂后出现恶心/呕吐并发症的危险因素调查研究显示，禁食时间与病人出现恶心/呕吐并发症无关，不建议过度禁食[25，40]。2020年一项关于禁食与非离子型碘对比剂急性不良反应发生率相关性的研究中指出，废除禁食指令能快速降低病人恶心发生率，但不影响呕吐发生率和急性过敏样反应的发生率，因此建议在CT增强检查前不需要禁食[41]，2020年另一项关于禁食与儿童使用低渗碘对比剂后恶心/呕吐发生率的研究中指出，禁食时间与恶心/呕吐的发生无关[29]。

4.3.2 水化

国内外大量研究证实水化对降低对比剂肾病发生的有利影响[42]，但很少有人研究水化与非离子型碘对比剂急性不良反应的相关性。2016年Motosugi 等[15]一项针对门诊病人行腹部/盆腔CT增强扫描的前瞻性研究中指出口服补液不影响门诊病人急性不良反应的发生率。因此，其他研究对象或其他水化方式与非离子型碘对比剂急性不良反应的关系还有待研究。

4.4 与环境相关因素

2012年 Ho 等[43]研究了季节与非离子型碘对比剂急性过敏反应的相关性，研究结论指出春季和秋季为急性过敏样反应高危因素，国内没有环境与非离子型碘对比剂急性不良反应相关性的研究。除季节以外的其他环境因素也有待研究。

5 小结

综上所述，国内外关于CT增强扫描非离子型碘对比剂急性不良反应的研究还处于发展阶段，且由于研究对象及研究方法的不同，其发生率的报道存在很大差异。目前国内外文献显示非离子型碘对比剂急性不良反应影响因素大致相同，包括病人年龄、基础疾病史、过敏史、用药史、对比剂种类、对比剂外预热及对比剂接触史，但没有对这些因素进行更深层的分层分析，无法确定每个因素对急性不良反应的影响强度。除上述影响因素外，国内外对某些影响因素的研究还存在一定争议，如性别，还有部分影响因素的研究比较局限，仅限于单因素分析或特定人群及单一碘对比剂的研究，如化疗史、碘对比剂浓度、碘对比剂注射剂量、碘对比剂注射速度及检查前水化，国外还研究了检查前禁食时长、环境因素与急性不良反应的相关性，但目前我国没有相关的大样本研究来证实，鉴于不同种族人群生理特征可能存在差异，需要相关研究来提供更多证据。

通过文献回顾，还发现我国对于非离子型碘对比剂致急性不良反应的研究都是回顾性研究，存在记录不全、结果偏奇等问题，因此，全面、系统前瞻性研究我国人群非离子型碘对比剂急性不良反应发生现况，筛选出其影响因素，并进一步深层探讨影响因素对急性不良反应的影响强度，才能真正达到预警和控制我国碘对比剂急性不良反应发生的目的。