天然产物中抗肿瘤活性成分研究新进展
2022-11-22徐兴阳李久明黄廷廷于洪翠王燕楠
徐兴阳,徐 宁,李久明,2,3,黄廷廷,于洪翠,王燕楠
(1.内蒙古民族大学 化学与材料学院,内蒙古 通辽 028043;2.内蒙古自治区高校蓖麻产业工程技术研究中心,内蒙古 通辽 028043;3.内蒙古自治区天然产物化学及功能分子合成重点实验室,内蒙古通辽 028043)
癌症又称恶性肿瘤,是由于某些原癌基因和抑癌基因的突变,对DNA造成不可挽回的损伤而导致的阻止生长的异常类型。《2020-2026年中国抗肿瘤用药行业运行格局及投资策略探讨报告》显示:恶性肿瘤是我国居民的第一大致死因素。由于在各种内在和外在因素的影响下,肿瘤的发生呈直线上升趋势,所以有关肿瘤治疗的研究也越来越多。现代治疗肿瘤的方法有化疗和手术切除等,但是手术切除对人体的危害较大,手术切除过程中可能会发生意外还会发生肿瘤转移,并且手术切除对已发生转移的癌症治愈后效果差。化疗方法,副反应较大且对人的身体伤害较大,还会引起一些不良反应,例如:消化道反应、胃肠反应、神经系统的损伤等[1]。天然活性物质在抗肿瘤方面作用显著,并且具有活性强、低毒、安全性好等优势,因此,从天然产物中寻找具有抗肿瘤活性物质成为研究的一大热门。
1 直接的抗肿瘤作用
1.1 诱导肿瘤细胞凋亡
凋亡本意为大量减少,而凋亡是细胞死亡的主要原因,细胞凋亡是一种程序性细胞死亡,在细胞凋亡中受多种抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的影响,最终导致细胞死亡,细胞凋亡在肿瘤细胞的生长和增殖过程中起到重要作用[2]。在细胞凋亡的作用下,人体能够自动清除受到损害的细胞,并且调控发育中的细胞,因此,细胞凋亡是阻止肿瘤发生的重要原因,诱导癌细胞凋亡可有效地治疗肿瘤[3]。
冬虫夏草中主要的活性成分是虫草素,虫草素具有抗菌、抗肿瘤等功效[4]。刘雯思等[5]采用CCK-8法检测虫草素对ACHN细胞的增殖抑制作用,结果发现,虫草素对人肾癌细胞ACHN有明显的增殖抑制作用,诱导其凋亡,其机制是抑制AKT磷酸化,从而抑制AKT通路的活性。田学文等[6]报道称,虫草蛋白通过结合DR3受体并激活树壳化蛋白酶-8/3促进细胞凋亡。
1.2 拓扑异构酶抑制剂
鬼臼毒素又叫鬼臼素,是从鬼臼属植物中分离得到的一种芳基萘类木脂素内酯,鬼臼毒素具有抗肿瘤活性[7]。但是鬼臼毒素及其衍生物具有一定的毒性,抑制了鬼臼毒素临床治疗的应用,研究人员对鬼臼毒素的化合物结构进行研究修饰,令其毒副作用下降、水溶性差得以改观[8]。依托泊苷和替尼泊苷是鬼臼毒素的衍生物,被美国食品药品监督局批准用于临床治疗癌症且治疗效果良好,能够分别通过靶向微管蛋白和拓扑异构酶Ⅱ诱导细胞周期G2/M阻滞和DNA/RNA断裂[9]。研究发现,鬼臼毒素衍生物应用于前列腺癌、睾丸癌等癌症治疗,主要是通过拓扑异构酶Ⅱ来发挥抗肿瘤作用[10]。
1.3 微管抑制剂
微管是真核细胞骨架的重要组成,癌细胞可以通过有丝分裂无限增殖,所以微管在有丝分裂中作用很大。由于肿瘤细胞增殖的速度快,而微管的形成能够促使单体分离,故微管成为治疗肿瘤的重要靶点,而微管抑制剂也就成为了一种抗癌药物[11]。
1979年HORWITZ[12]阐述了紫衫醇的作用机制,通过微管阻滞细胞分裂,抑制肿瘤细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。紫杉醇目前已经成为一线抗肿瘤药物,对晚期癌症治疗效果显著,联合MEK抑制剂可以显著提高治愈率[13]。有丝分裂后,微管重新解聚,多个重要抗癌药物长春碱、秋水仙素等均是通过阻滞微管重新聚合发挥抗肿瘤作用[14]。
1.4 端粒酶抑制剂
端粒酶能以自身RNA为模板反转录成端粒重复单元加至染色体末端,组织细胞分裂,使细胞永生化,致使肿瘤的发生[15]。大多数肿瘤细胞具有端粒酶活性,通过抑制端粒酶活性,可抑制肿瘤细胞的生长与增殖。
研究发现,芦荟大黄素中的酚羟基和蒽醌环,具有抑制端粒酶活性作用,而且还可以抑制肿瘤细胞生长和增殖[16]。何敏等[17]研究发现芦荟大黄素能够抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞端粒酶hTERT基因的转录和蛋白表达,抑制癌细胞生长并诱导癌细胞凋亡。
1.5 影响肿瘤细胞周期
细胞周期是一个复杂的过程,细胞周期调节失控是肿瘤细胞增殖生长的根本原因。细胞周期有两个主要条件是细胞分裂和DNA合成,大多数恶性肿瘤存在细胞周期信号调控异常的情况,CDKs的激活对于细胞从G1过渡到S期至关重要,而细胞周期蛋白的周期性表达调控着细胞周期蛋白的转运,细胞周期失控,造成肿瘤细胞的增殖。
榄香烯是姜科植物的提取物,针对大多数抗肿瘤药物而言,榄香烯具有毒副作用小且无骨髓抑制反应的优势,并且榄香烯对多种肿瘤都有较好的治疗效果。实验表明,榄香烯通过激活MEK3/6-p38通路,使胶质瘤细胞周期停滞于G0/G1期,从而抑制人U87MG胶质瘤细胞增殖[18]。骨髓瘤经β-榄香烯处理后,骨髓瘤S期、G2/M期细胞不同程度下降,实验证实,β-榄香烯可能阻滞细胞生长周期于G0/G1期,进而延缓骨髓瘤细胞增殖速度且加快激活细胞凋亡速度[19]。榄香烯对肺癌A549细胞具有较好的抵抗作用,阻滞细胞进入G2/M期,并诱导癌细胞凋亡[20]。
2 间接的抗肿瘤作用
2.1 调节机体免疫能力
免疫是人类身体的一项机能,人类依靠这种免疫能力,来维持自身的身体健康,一旦免疫功能遭到破坏,人体细胞受损就会威胁身体健康,所以人体的免疫功能在抵御肿瘤的过程中发挥着主要作用。当人体免疫力正常时,人体的免疫系统就能识别、杀伤并清除体内肿瘤细胞,相反当人体免疫力低下时,识别、杀伤和清除能力就会下降。天然物质中的活性成分能够激活免疫细胞,进而增强人的免疫能力,发挥抗肿瘤作用。
多糖又叫做多聚糖,多糖广泛存在于动植物中,含量丰富[21]。在临床抗肿瘤实验中发现,多糖的作用机制是通过激活人体的免疫系统,增强人体免疫能力,抑制肿瘤生长和转移。多糖通过激活T、B淋巴细胞对免疫系统发挥作用,具有一定抗肿瘤作用[22]。石学魁等[23]研究红花多糖对S180小鼠肉瘤体内抗肿瘤活性,结果显示当药剂量为40 mg·kg-1时,抑制肿瘤效果最好。同时也证明了红花多糖具有抗肿瘤作用。秦艽中富含多糖,而多糖又具有广泛的药理活性,除了具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性外,还可以调节免疫能力与抗肿瘤的生物功能[24]。
2.2 抗肿瘤血管生成及抗转移
血管生成在肿瘤的发展过程中有着非常重要的作用,肿瘤的生长依赖于血管,血管生成与糖尿病、类风湿等多种疾病有关,通过阻断肿瘤血管的生成,切断肿瘤细胞的营养供给,从而抑制肿瘤的发生发展。因此,抑制血管的生成,可以使肿瘤的生长和转移都得以控制[25]。
白藜芦醇是一种多酚类化合物,主要存在于葡萄、花生等植物中。白藜芦醇可抑制多种癌细胞的生长并抑制细胞增殖,使癌细胞细胞周期阻滞于S期[26]。据研究报道,白藜芦醇对乳腺癌肿瘤的生长有抑制作用,而且可以在乳腺癌TRA中起到作用[27]。研究发现,白藜芦醇可以通过阻断Tyr磷酸化下调VEGF的表达从而抑制VEGF诱导的血管生成[28]。
2.3 逆转肿瘤细胞的多药耐药
多药耐药机制是大多数癌症对化疗药物产生耐药的主要机制,影响肿瘤的治疗其中包括肺癌、乳腺癌等的形成,主要原因是由于肿瘤细胞具备不受药物攻击有效的防护体系[29]。多药耐药的形成是由于肿瘤细胞具备不受药物攻击有效的防护体系,耐药性不同程度的影响着大部分肿瘤患者。
姜黄素是一种天然酚类化合物,实验发现,姜黄素可以抑制MRP1和mRNA表达,控制蛋白表达量,进而对细胞毒性药物产生耐药性。张洪军等[30]研究发现,姜黄素可以下调MDR1、MRP1和MRP5 mRNA的蛋白表达量,增强细胞的药物浓度进而逆转肿瘤的多药耐药。
3 结语
随着癌症发病率与死亡率的不断增长,传统的治疗方法还不够完善,而癌症本身就是易复发的,并且化疗产生高毒副作用。天然活性物质具有安全、毒副作用小等优点,所以从天然物质中提取抗肿瘤活性成分也越来越备受到科研者们的关注。由于天然活性物质具有水溶性差、不良反应多等问题的发生,因此研究修饰出更好、低毒性的抗肿瘤药物,成为当代抗肿瘤药物研究的一大难题。