遗忘型轻度认知障碍近十年磁共振成像研究进展

韩慧婷，祖涵瑜，黄娅楠，陈梦莎，曹 赫，张宝亮，姜兴岳

1滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州 256603；2滨州学院人文学院，山东 滨州256603

遗忘型轻度认知障碍（aMCI）是老年人常见的退行性疾病，严重危害老年患者健康，随着我国老龄化的加速，对于该病的早期发现及治疗成为当前国内外科研工作者及临床医生的一个热点课题。aMCI的主要特征为患者存在一定的记忆力减退、但未达到老年痴呆诊断标准的早期认知功能障碍阶段。在此阶段对临床患者进行早期干预可有效减缓其向老年痴呆转化的进程。目前，aMCI的诊断方式有认知测评及影像学检查，但认知测评方法过程复杂，耗时比较长，并且对于失聪、失明等患者应用价值有限。就影像学检查而言，常规的影像学检查技术（如CT等）仅识别aMCI患者的脑萎缩等结构状态，对于疾病的早期识别尚存在较大阻碍，目前发展较为迅速的磁共振成像技术则可以从多角度对aMCI患者进行研究。

1 认知障碍的分型

根据累及的认知脑区的不同认知障碍可分为aMCI和非aMCI，前者是本文讨论的重点，它表示存在记忆力的损害，但是其他认知领域相对正常，后者则记忆力相对保存，但是其他认知领域受到损害，aMCI亚型较非aMCI患者亚型进展为阿尔茨海默病的风险高［1］，前者代表阿尔茨海默病（AD）的前驱期。根据累及认知脑区的多少，二者又可进一步分为单结构域（SD）aMCI组和多结构域（MD）aMCI组。aMCI-SD受试者是指在至少一项有关记忆的认知测试中得分超出正常范围，在其他认知领域的测试中表现在正常临界值内。aMCIMD则显示至少存在一项除记忆以外的其他脑区的受损。有证据表明，与aMCI-SD 相比，aMCI-MD受试者更有可能转化为痴呆，并且先前的结构磁共振成像技术相关研究表明，aMCI-MD患者通常表现出比aMCI-SD患者更广泛的弥漫性灰质萎缩［2］。

2 磁共振成像技术的应用

2.1 扩散张量成像（DTI）

DTI是一种相对较新的神经影像学技术，它的产生主要基于脑组织中水分子的布朗运动。aMCI患者在发病过程中，其脑白质纤维的损伤影响了水分子的布朗运动。因此可通过DTI成像进而显示脑白质的微结构变化。DTI的主要测量指标包括轴向扩散率（DA）、分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、径向扩散率（DR）。在DTI众多测量参数中，FA和MD是最重要的两个参数。其中FA代表轴突完整性，与纤维微结构的完整性密切相关。有学者认为FA是认知功能下降的一个有临床意义的生物标志物［3］，它的范围为0～1，高FA值与轴突完整性、髓鞘化程度及神经传导功能均呈正相关；FA值低则表示aMCI患者可能存在脱髓鞘改变、轴突数量下降等。MD则反映水分子在单位时间内扩散运动范围，对细胞水肿和坏死敏感。限制水分子运动的病变会使MD值升高，特别是当髓鞘受到破坏时，MD值显著升高。AD和RD分别代表在垂直和水平于白质纤维的方向上水分子扩散的程度，其中DA与轴突损伤有关，随着出生后大脑成熟而增加。当aMCI随着疾病的进展，轴突会受到损伤，该值会减低。RD是一种髓鞘标志物，与脑白质组织中髓鞘的损伤有关。随着aMCI患者脑白质组织的髓鞘损伤而增加，除此之外，它还会受到轴突直径和密度的影响。

大量文献研究提示DTI在aMCI疾病转归的预测中发挥重要作用。2012年，有研究团队发现aMCI患者相对于对照组双侧扣带回的FA显著降低，他们解释为：aMCI很重要的微观改变为轴突损伤和脱髓鞘，在数值上表现为FA降低，脱髓鞘会导致白质纤维束中的β-淀粉样蛋白沉积，造成轴突损伤，从而增加了神经退行性过程的脆弱性，最终导致一系列的临床症状；并提出扣带回的FA值可在一定程度上预测aMCI 向的发展趋势［4］。同时期一项关于穹窿对于预测aMCI进展情况的研究发现穹窿DTI参数值等改变与海马萎缩程度呈相关性，在病程转归预测中穹窿的预测效能优于双侧扣带回，并且在所有参数中，FA值预测效能最高［5］。但2013年另一项研究发现aMCI组和AD组的扣带回和穹窿的MD均增加。并且aMCI组穹窿MD值的增加提示MD值是进展的早期指标，而FA值无差异［6］。2020年有研究发现轻度认知障碍患者的FA降低，白质扩散率的变化与AD的进展有关；更重要的是，边缘束和皮质束的显微结构改变可作为临床前疾病早期诊断的潜在生物标志物［7］。

DTI参数对区分aMCI 类型具有重要价值。2016年，有学者发现DTI在aMCI-SD和aMCI-MD患者的参数值具有差异，与aMCI-SD相比，aMCI-MD患者在全脑多个白质纤维束中表现出FA减少，DA、DR和MD增加［8］，这与既往研究［9］结果一致；该研究还发现，与aMCIMD转化为AD组比较，aMCI-SD转化为AD组胼胝体膝部、压部、额枕下束、扣带回、上纵束的ADC值有差异，FA值无差异。这一定程度上说明ADC值可以预测不同亚型aMCI疾病的转归。既往研究多采用DTI探讨aMCI患者的脑白质纤维束成像特性，近年来亦有不少学者研究灰质微观改变的特点［10］。2017年一项研究应用MD评估aMCI患者灰质损伤特点，发现与对照组相比，aMCI的灰质水分子MD网络聚集程度较高、路径长度较长等特点，这反映aMCI患者脑微观结构的损坏［11］。

此前一些研究提出，单一的DTI测量指标遗忘型轻度障碍患者微观病理生理改变并不具有高度特异性；近年研究表明：使用多个DTI标量联合诊断，可以更好地表征不同类型的aMCI患者脑白质的微观结构［6,12］。

2.2 基于体素的形态学测量（VBM）

VBM通过计算局部的灰质、白质体积与密度的变化，从而对颅脑结构进行分析成像的一种神经影像技术［13］。在研究aMCI模型结构改变及预测aMCI疾病转归中VBM发挥着重要作用。2012年有学者使用VBM来绘制随时间的进展灰质萎缩情况，对于进展性aMCI 组，其海马旁回、楔前叶和后扣带回中GM体积较小［14］。2018年有学者在研究小脑灰质萎缩的情况时发现小脑灰质体积变化体现在AD早期到晚期整个过程中［15］。2019，有学者发现aMCI组在左侧杏仁核和右侧海马中显示出明显的灰质萎缩；功能表征亦提示，这些区域主要与情绪、认知和感知有关。此外，左侧额下回和左角回的灰质萎缩与aMCI组的认知障碍显著相关［16］。2021年一项研究发现丘脑体积的减少似乎是早期MCI认知能力下降的最初迹象之一，而这种体积减少并没有从晚期MCI进一步发展到AD痴呆阶段［17］。但亦有研究提出［18］，结构MRI不应作为独立的条件来早期诊断aMCI。未来的研究亦不应该集中在单一的生物标志物上，而应该集中在生物标志物的组合上，以提高AD痴呆的早期诊断。

在不同亚型的研究中，VBM 亦显示出一定的优势。2020 年一项研究发现，与健康对照组相比，SDaMCI患者可见双侧扣带回，左侧前额叶存在灰质萎缩改变，MD-aMCI患者可见双侧海马、海马旁回、杏仁核、左颞中回、左侧壳核等存在更严重、更广泛的脑萎缩［19］。这也印证了MD-aMCI较SD-aMCI具有更广泛的认知障碍，并且这与MD-aMCI组可能会比SD-aMCI组更快发展为AD的理论一致。另一方面，这也表明aMCI在临床进展中呈现异质性。这与既往一项研究［20］的部分研究结果一致，并且提出SD-aMCI、MD-aMCI和AD中观察到的GM 萎缩模式表明，这3种临床综合征可以代表正常衰老和AD之间连续体的3个严重程度点。

2.3 动脉自旋标记技术（ASL）

ASL技术是一种新兴的磁共振成像技术，通过将动脉血作为内源性示踪剂，可无创测量脑血流量。在神经退行性疾病的初始阶段，神经元的代谢变化相对较敏感。因此ASL可以直接通过测量其脑血流量值，进而预测神经退行性疾病进展过程中的灌注改变，目前已被用于显示AD患者大脑的血液动力学变化。既往研究表明，aMCI患者在多个脑区发生灌注水平下降，也正是该病理生理基础，引起相应区域神经元的损坏，进而加速其向AD的转化［21］。一项关于ASL随访的研究表明，局部脑血流量可以在一定程度上预测aMCI患者是否处于向AD转化阶段并且可以预测其转化时间［22］。

载脂蛋白E基因的ε4等位基因是散发性AD的潜在遗传风险因素。有文献表明，载脂蛋白E基因的ε4等位基因会增加从aMCI到AD的风险。2016年一项研究发现载脂蛋白E基因可调控aMCI各脑区的血流灌注，aMCI ε4携带者通过增加大脑外侧额-颞叶血流灌注水平维持其整体认知水平［23］。2021年，有研究发现与非携带者相比，载脂蛋白E基因携带者的默认模式网络和边缘网络的灌注减少［24］。边缘网络灌注与CSF Aβ42水平和记忆障碍相关，并提出默认模式网络和边缘网络ASL灌注作为aMCI中AD标志物的有效性。

近几年，越来越多的研究表明ASL技术还可在一定程度上反映该疾病的病理特征，β淀粉样蛋白的积聚是aMCI患者典型的病理表现之一。2020年有学者首次对aMCI患者运用高信噪比的3D MP-PCASL，结果发现在β淀粉样蛋白负荷呈阳性的中枢神经系统受试者中，海马、杏仁核、尾状核、额叶、颞叶和岛叶的脑血流量值与β淀粉样蛋白负荷含量呈正相关，它提示了一种潜在的代偿性血流动力学机制，可在AD早期通过血液代偿对相应脑区神经元进行保护［25］。此外，基于其较高的安全性，有学者在同时期对aMCI组患者与对照组患者分别使用正电子发射断层扫描与ASL扫描，分别评估了两种检查方法在相同感兴趣区域内的差异，发现二者并无明显灌注差别，特别是颞顶内侧区域。但由于正电子发射断层扫描价格昂贵，且需要暴露于电离辐射，因此可以推断动脉自旋标记技术在诊断aMCI方面有可能成为正电子发射断层扫描更便宜和更安全的替代品［26］。

ASL亦可鉴别不同类型的认知障碍。2021年一项研究对aMCI患者和帕金森-轻度认知障碍患者两组病例进行ASL成像，发现与aMCI组相比，帕金森-轻度认知障碍患者双侧壳核、左侧中央前回、左侧扣带回中部和右侧额中回的血流量降低［27］。推断ASL可以在一定程度上对于两种不同的认知障碍进行鉴别。

2.4 磁共振波谱（H-MRS）

H-MRS是一种非侵入性神经影像学技术，因其无创性广泛应用于临床，能够通过定量神经轴突标记物N-乙酰天冬氨酸（NAA）和神经胶质标记物肌醇（MI）等来检测神经退行性病变在代谢方面的变化。有文献表明［28］，H-MRS技术显示组织损伤可能先于形态学成像上萎缩，H-MRS 主要的代谢标志物有NAA、胆碱（Cho）、MI、肌酸（Cr）等，通过检测特定感兴趣区域内相关代谢物数值，从而计算出NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/(Cho+Cr)等的比值变化。既往研究多着眼于MRS对相关颅脑疾病化学成分变化进行分析。从化学成分分析而言，既往研究表明在aMCI患者中Cho、NAA、Cr峰会减低。有研究提示aMCI 较正常对照组左侧海马NAA/Cr 减低，且其下降水平和记忆呈负相关［29］，这表明aMCI 海马区存在着更为严重的神经元凋亡及能量代谢障碍。从鉴别不同类型的MCI而言，2015年一项研究发现aMCI及非aMCI组患者脑内MI及谷氨酸代谢存在区域性差异［30］。从预测aMCI疾病进展而言，2019年有研究发现，后扣带回皮质中的NAA/MI比值能够区分即将向老年痴呆转化的认知障碍患者和趋于稳定状态的MCI患者［31］，这与既往研究［32-33］的观点（后扣带回皮质NAA/MI比值是轻度认知障碍的良好预测因子）一致。此外，他们还发现与稳定的aMCI组相比，即将向老年痴呆转化的认知障碍组患者的海马旁回和体积显著减小。通过NAA/MI比值和海马旁回的体积测量联合诊断，可提高在出现临床症状前2年预测aMCI是否向AD转化的总体准确性。

淡漠是aMCI患者的常见症状，并与进展为AD的风险增加具有相关性。从微观角度来讲，这可能与淡漠情绪所涉及的多个脑区的神经基质发生改变有关。2018年一项研究发现在右颞顶皮质中，淡漠程度与Cho和MI 呈负相关。无临床淡漠症状的aMCI 患者的NAA/MI比值降低。此外，在背前扣带皮质中，aMCI伴冷漠组的谷氨酸和谷氨酰胺水平高于对照组［34］。总之，aMCI患者的冷漠情绪与神经代谢物变化有关，可在一定程度上暗示着神经基质的改变。

2.5 酰胺质子转移成像（APT）

APT成像技术是一种基于组织内蛋白质、多肽含量和酸碱度水平，无创地检测组织中的内源性可移动蛋白和肽的磁共振成像技术。既往有研究发现海马区APT值与AD的疾病严重程度有很好的相关性［35］。这表明，海马作为皮质-边缘回路的一部分，其受损程度在aMCI和AD患者认知功能下降中起重要作用。2020年一项研究发现aMCI患者海马和杏仁核的双侧APT值明显高于正常老年人群［36］，这与2019年另一研究［37］结果相符，其中左侧杏仁核APT值的诊断性能最好。这是由于aMCI患者的多个脑区存在异常蛋白的沉积，在APT成像上则表现为较高的酰胺质子水平。由此可见，APT磁共振成像技术在分子水平可通过评估蛋白及多肽的变化，进而在神经退行性疾病的诊断中发挥巨大的潜力。

目前对于APT在aMCI的研究较少，细化到不同脑区、不同亚型aMCI的研究更是凤毛麟角，因此未来可从多个层面探讨APT在aMCI的应用价值。

2.6 静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）

近年来，rs-fMRI越来越多地被用于研究aMCI的发病机制，尤其是静息态网络。研究rs-fMRI包括大脑区域的功能连接、局部大脑区域的功能变化及大脑网络分析。

局部大脑区域功能变化包括局部一致性（ReHo）分析法和低频振幅（ALFF）分析法。局部一致性反映局部神经元同步性活动是否发生改变［38］。2016年有研究应用ReHo方法发现aMCI患者右侧顶叶下小叶、左侧后扣带回皮层/楔前叶、左侧颞下回、右侧缘上回的ReHo区域较健康对照组显著减少，而右侧额内侧回、双侧中央后回、左侧楔叶和右侧舌回的ReHo区域显著增加，并且左侧后扣带回皮层的ReHo 指数与AVLT-Immediate Recall评分呈正相关，左侧楔叶的ReHo指数与简易精神状态评价量表评分呈负相关，他们解释，后者与aMCI患者的代偿机制有关［39］。这与2019年部分研究［40-41］结果一致，他们认为ReHo 可作为aMCI功能成像研究中的敏感生物标志物。也有学者发现与SD-aMCI 和对照组比较，MD-aMCI 显示楔前叶、舌回和中央后回的ReHo值减少，认为不同区域的平均ReHo与aMCI患者的记忆、语言和执行功能有关［42］。此外，ReHo 值与aMCI中的Aβ蛋白异常沉积的水平有关。与SD-aMCI相比，MD-aMCI 显示出更加广泛的异常ReHo值。由此可见，aMCI不是一个统一的疾病实体，MD-aMCI组可能比SD-aMCI组表现出更复杂的病理生理。

低频振幅算法基于aMCI患者神经元局部自发的低频振荡，从而研究局部神经元活动的能量变化，由于aMCI病理生理基础为AB淀粉蛋白沉积，并且有研究表明［43］Aβ淀粉蛋白沉积区域与默认模式网络具有一致性。既往研究表明，aMCI患者的ALFF值在这些区域减低［44］。有学者对52例AD和50例aMCI患者在不同频段的ALFF组间进行研究发现，在左侧海马、右侧海马、双侧后扣带回皮质和双侧楔前叶、左侧角回和左侧内侧前额叶皮质存在局部功能的差异，并且发现slow-5（0.01～0.027 Hz）显示出最高的区分准确度，推断出该频率有助于探索该病的发病机制及区分该病的分期［45］。有研究表明AD、MCI患者多个脑区的ALFF值联合可以更准确地实现对AD、MCI的鉴别诊断［46］，这也在一定程度上印证了有学者先前提出的轻度认知障碍患者受损区域并不累及单一脑区的结论［47］。以上可见，低频波动幅度作为一种潜在的脑成像生物标志物，已被用作区分AD和aMCI患者与正常对照的特征。

静息态网络是基于3个大规模的认知相关网络，即默认模式网络、执行控制网络和突显网络，这些网络相互作用导致了aMCI患者的认知功能变化。有学者发现轻度认知障碍患者表现出默认模式网络、执行控制网络和突显网络之间受损的相互作用；与其他网络相比，突显网络的破坏，为认知下降提供了神经元基础［48］。也有学者提出了默认模式网络、执行控制网络和突显网络的变化是aMCI进展的重要特征，并发现在aMCI患者中，突显网络中的功能连接增加，与AD患者的发现相反［49］。这表明，在aMCI阶段，突显网络中的功能连接可能没有发生损伤；这也意味着AD和aMCI的病理生理状态存在差异。

但是目前来看，有关不同类型的aMCI间的静息态磁共振研究相对较少，因此，未来可细化到不同亚型的轻度认知障碍疾病通过静息态磁共振预测其转归及其功能连接情况的研究。

3 总结与展望

综上，本文介绍的多种新的磁共振检查技术的出现及应用大大提高了aMCI患者的早期检出，相比传统影像学检查方式，新出现的神经磁共振影像学检查方法更有助于对患者在结构和功能等方面的变化进行分析成像，这些成果有助于我们在更深层次理解aMCI患者的神经网络复杂的病理生理基础。但是以上部分研究结果仍然存在样本量较小等缺点，并且每一种检查方式都存在其局限性，比如部分成像方式图像信噪比低、磁场不均匀性等也可影响测值的精确性，故学界仍需继续研究以期为临床诊断提供更多帮助。