左室扭转运动联合高敏肌钙蛋白评估蒽环类药物的早期心肌毒性

胡莉莉，郑 慧，裴 静，许芳芳

安徽医科大学第一附属医院1超声科，2乳腺外科，安徽 合肥230022

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，蒽环类药物（ANTH）已成为公认优选的乳腺癌化疗药物。但ANTH常产生严重的心肌毒性，增加心血管疾病死亡风险，使得其临床应用剂量受限［1-2］。早期评估乳腺癌化疗患者心肌毒性发生发展至关重要。三维斑点追踪成像（3D-STI）技术在三维空间对心肌进行实时描记和同步显示立体图像，逐渐成为近年来研究心肌运动功能的新技术［3］，既往研究探讨了ANTH药物心肌毒性与3D-STI技术获取单一方向上心肌运动应变参数之间的关系［4-5］；而本文应用3D-STI技术获取心肌整体扭转运动的新参数，是对于左室心肌整体扭转角度变化的直接测量，使得对左室功能的研究突破了仅研究长轴及短轴方向，更能从立体空间的旋转、扭转及同步性上进一步评估左室功能；血清高敏肌钙蛋白（Hs-cTnT）为临床评估亚临床心肌细胞损伤及预后的敏感血清学指标［6］。本研究旨在探索新参数和血清Hs-cTnT协同监测早期心肌损害的优势及两者的相关性，同时预测不良心脏事件的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年12月～2020年12月乳癌术后化疗患者，纳入标准：采用AC（表柔比星+环磷酰胺）方案，化疗期间未采用其他放化疗；心电图及相关常规实验室检查正常；无先心病、冠心病及高血压等基础疾病；依从性好且能配合检查者。排除标准：因患者肥胖或术后左侧胸壁组织过少等无法获得清晰声像图及数据；化疗期间有远处转移或预估生存时间少于1年；化疗期间应用其他心脏毒性药物或心脏保护方案者。最终纳入研究患者82例，年龄31～63（47.2±8.2）岁。分别于化疗前（I组）、化疗2周期（Ⅱ组）、4周期（Ⅲ组）、6周期（Ⅳ组）行3DSTI技术及常规心脏超声，并检测血清Hs-cTnT。

1.2 方法

Hs-cTnT临床检验方法：采用德国Elecsys 2010分析仪，通过电化学发光免疫法，于患者各化疗周期后监测血清Hs-cTnT浓度，正常值小于14 pg/mL。

使用Vivid E9 型彩色多普勒超声仪器（GE），配备4V-D及M5S心脏探头，四维EchoPAc工作站脱机分析软件。患者左侧卧位，静息状态下并连接三导联心电图，使用M5S心脏探头获取常规超声心动图参数：左室舒张末期内径（LVIDd）、室间隔舒张末期厚度（IVSd）、左室后壁舒张末期厚度（LVPWd），同时通过双平面Simpson法测得左心室射血分数（EF）。

3D-STI技术参数获取：使用4V-D容积探头，于心尖四腔切面，图像需完全显示左心室心内膜及心外膜，屏住呼吸进入4D模式，同时帧频始终大于心率的40%，图像无拼接错位且心电图稳定后，存储三维图形。脱机软件分析，自动识别并描记收缩期、舒张期的左室心内膜及心外膜，将左室心肌划分为17个节段，获得各参数：左室扭转角度峰值（Ptw）、左室扭矩（Tor）、面积应变（GAS）、纵向应变（GLS）、圆周应变（GCS）、径向应变（GRS）、舒张末期容积（EDV）、收缩末期容积（ESV）和左室短轴缩短率（FS），并获得左室各节段扭转和整体应变曲线变化及牛眼图（图1）。

图1 患者牛眼图及应变曲线Fig.1 Bull's eye diagram and strain curves of a patient.

1.3 统计学分析

采用SPSS20.0软件进行数据分析，计量资料均以均数±标准差表示，对以上参数均行正态检验和方差齐性检验，采用单因素方差分析进行组间比较，采用SNK检验进行两两比较，相关性分析使用Pearson检验，绘制3D-STI各参数的ROC曲线，计算曲线下最大面积和截断值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规参数比较

化疗前后LVIDd、IVSd、LVPWd、EF、FS、EDV 及ESV等参数的差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 各组常规参数的比较Tab.1 Comparison of routine parameters in each group(Mean±SD)

2.2 3D-STI参数、血清Hs-cTnT的比较

4 组间的Ptw 及Tor 的差异均有统计学意义（P＜0.05）；Ⅲ与I组比较，GLS 的差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅳ组与I组比较，GRS发生减低，差异有统计学意义（P＜0.05）；化疗前后，GCS 差异无统计学意义（P＞0.05）。化学治疗前后，Hs-cTnT浓度始终未超过正常范围（＜14 pg/mL），但各组组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），随着ANTH剂量累计，Hs-cTnT的升高有统计学意义（表2）。

表2 各组3D-STI 参数及Hs-cTnT的比较Tab.2 Comparison of 3D-STI parameters and Hs-cTnT in each group(Mean±SD)

2.3 3D-STI各参数评估ANTH早期心肌损害比较

Ptw、Tor的曲线下面积分别为0.954、0.912，远大于其余参数GLS、GRS及GCS的曲线下面积（图2）。取约登指数最大时，得到Ptw、Tor 截断值，分别为11.25°、1.33°/cm；当Ptw减小至11.25°，评估化疗药物发生早期心肌损伤的敏感度及特异性为90.6%、86.6%；当Tor减小至1.33°/cm，评估化疗药物发生早期心肌损伤的敏感度及特异性为85.3%、84.2%（表3）。

表3 3D-STI参数ROC分析结果Tab.3 ROC analysis result of 3D-STI parameters

图2 3D-STI各参数的ROC曲线Fig.2 3D-STI ROC curves of each parameter.

3 讨论

ANTH作为临床化疗基石药物，在带来确切治疗肿瘤效果的同时，也伴随着不容忽视的毒性作用。其中ANTH所致心肌损损害为限制临床用药最为主要的因素。有研究显示，ANTH体内累计计量与心力衰竭发生率存在直接关系，即使低于安全计量使用，也存在无症状心功能不全的风险［7］。ANTH的心肌毒性作用与累积剂量密切有关，即使阿奇霉素剂量仅有200 mg/m2，也有10%发生心肌毒性的风险［8］，严重影响患者的预后及生活质量。评估早期隐匿性心肌毒性的发生及寻找有效预防措施成为临床关注的焦点。

心肌肌钙蛋白是检测心肌损伤以及坏死的重要标志物，有较多研究认为血清肌钙蛋白有助于诊断和预测各种心血管病变，同时判断预后［9］。其中，血清Hs-cTnT的变化对心脏微小损伤敏感度高，有可能检测到少量心肌细胞的受损。以往研究多应用Hs-cTnT判断急性心梗的心肌损伤程度及预后，极少用于评估化疗患者心肌损害程度。本研究结果显示，在ANTH化疗前后，血清Hs-cTnT测值均低于正常值，但四组组间比较，其值的升高有统计学意义，可以认为随着ANTH剂量累计，HscTnT持续明显升高，化疗2周期后ANTH即对心肌细胞产生早期损害作用。但是血清Hs-cTnT不能评估心肌细胞运动功能是否发生早期变化。

心内膜心肌活检是诊断ANTH早期心肌损伤的金标准［10］，其有创性限制临床应用。现临床常用指标为EF，EF通过描记心内膜反应心室容积变化率，对发现早期心肌运动局部微小变化敏感性较低。有学者应用2D-STI发现抗肿瘤治疗周期至中期时，左室整体纵向应变明显减低，能够发现心肌细胞亚临床损伤，但2DSTI只能观察二维平面心肌纤维位移变化，不能评估心室整体运动形变［11］。3D-STI技术是对心肌运动斑点在立体空间中的轨迹进行追踪，反应心室功能在三维空间中局部和整体的变化［12］。

左室心内、中、外膜下心肌心肌纤维分别呈右手螺旋排列、环形排列及左手螺旋排列，心肌升段收缩左室呈逆时针扭转，降段收缩顺时针扭转，心肌纤维这种特殊排列方式决定了左室整体运动如“拧毛巾”般扭转运动［13］。左室心肌扭转运动是以左室长轴为中轴，心尖部相对于基底部的旋转运动，心肌扭转使得15%的心肌纤维缩短率提供了60%～70%的射血分数，对左室射血具有重要作用［14］。有学者认为，3D-STI技术与核磁共振所得心室扭转运动角度强相关［15］，与另一研究［16］一致，说明3D-STI技术评估左室整体扭转运动功能变化具有较高准确性。有学者应用斑点追踪技术研究心肌梗死患者左室扭转角度变化，结果显示心肌梗死左室射血减低组患者左室扭转角度均低于对照组，且左室扭转角度与左室射血分数显著相关［17］。本研究应用3D-STI技术获取左室扭转运动变化联合血清Hs-cTnT，预测ANTH化疗患者心肌毒性的早期发生。

本组研究显示，Ptw及Tor在ANTH化疗2周期后，左心室整体的扭转运动参数Ptw、Tor开始下降，心肌细胞发生早期毒性损害。从ROC曲线可知，左心室Ptw、Tor及曲线下面积分别为0.954、0.912，均具有很高的特异性及敏感度。ANTH对心肌细胞的毒性作用，现多认为早期表现为细胞水肿、空泡变形，计量累计而细胞变形加重，产生细胞纤维素样及溶解性坏死［18］，室壁心肌纤维整体收缩舒张减弱，致心室扭转运动障碍，Ptw、Tor明显减低。有研究发现淋巴瘤患者应用ANTH 2周期及4周期后，左室旋转及扭转功能整体下降［19］；有学者认为在扩张性心肌病患者中左室扭转及旋转与心肌射血分数存在强相关性（r=-0.50，P＜0.001），左室基底部旋转可用于评估左室收缩障碍发生程度［20］；也有研究认为，左室旋转及扭转运动的改变能够反应系统性红斑狼疮患者左室收缩功能的早期改变［21］。上述研究均与本文结果相似，左室扭转运动在化疗周期中对评估ANTH早期心肌损伤具有较高的敏感度及特异性。

本研究中，常规超声心动图参数与GCS化疗前后差异无统计学意义。GAS在2周期化疗后也发生变化，差异有统计学意义，GLS及GRS分别于化疗4周期及6周期才发生减低。其中，GLS为心肌纤维在长轴方向的缩短率，心内膜下纵行心肌纤维主要影响GLS，心内膜中含有丰富的微血管，比心外膜更容易发生药物毒性产物蓄积，细胞外基质胶原沉积以及微血管纤维化的发生，心内膜面损伤，但GLS仅仅只体现单一长轴方向心内膜的变化，敏感度和特异性均低于扭转参数，对监测心肌细胞整体运动功能减低准确性不高。而GAS为心内膜纵向应变与圆周应变的综合体现，对早期心肌毒性的发生较为敏感，与既往研究［22］结果相同，GAS的ROC曲线下面积为0.822，特异性及敏感度均较左室扭转参数低，可能是GAS不能反应左室径向运动的改变。

本研究的局限性在于，对研究对象随访有限，不能反映ANTH迟发性或慢性心肌毒性；样本量有限；未对其他抗肿瘤药物早期心肌毒性作用进行对比研究。

综上，ANTH早期对心肌细胞具有毒性作用，3DSTI技术获取的左室扭转运动参数联合Hs-cTnT可以快速早期检测ANTH所致的心肌损害，同时预测不良心血管事件，为临床诊疗提供重要参考。