TIPS术治疗的肝硬化并发EVB患者医院内死亡风险预测模型的构建与应用*

徐 超，李 兰，罗 东，赵海云，彭 飞

肝硬化是一种因各种病因长期作用导致的慢性、进行性和弥散性肝病，是消化内科系统常见的慢性疾病[1,2]。门静脉高压症作为失代偿期肝硬化的典型临床表现是引起食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)的主要原因，显著增加了肝硬化患者的死亡风险[3]。研究[4,5]显示，并发门静脉高压症的肝硬化患者EVB病死率可达14%～35%。及时且恰当的风险分层评估对于EVB患者的管理至关重要，早期准确地预测患者医院内死亡风险有利于临床对高风险患者的筛查和治疗措施的实施[6,7]。目前，有关影响肝硬化门静脉高压症并发EVB患者预后的影响因素研究已有报道[8]。本研究分析了肝硬化门静脉高压症并发EVB患者预后的危险因素，并据此构建了相关死亡风险预测模型，旨在为对该类患者医院内死亡风险的预测和管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年6月～2020年6月我院收治的肝硬化门静脉高压症并发EVB患者107例，男性66例，女性41例；年龄为43～60岁，平均年龄为(49.3±2.2)岁。临床出现呕血或黑便，经胃镜检查诊断，且符合2015年中华医学会外科学分会门静脉高压症学组制定的《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血的诊治共识》的标准[9]。排除标准：①机械损伤或其他原因导致的上消化道出血；②并发消化道恶性肿瘤；③住院期间死于其他非肝脏疾病。本研究符合《赫尔辛基宣言》及其附录准则。

1.2 治疗方法 所有患者均接受经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治疗。术前，完善相关评估及实验室检查，采用数字血管减影机(Innova 4100型，美国GE公司)引导介入治疗，穿刺成功及造影检查后选择合适直径的TIPS覆膜支架经导丝送入确认位置并撑开支架。术后，均给予常规预防感染和肝性脑病等治疗。

2 结果

2.1 肝硬化门静脉高压症并发EVB患者医院内死亡情况 在107例肝硬化门静脉高压症并发EVB患者中，医院内死亡25例(23.4%)。

2.2 影响肝硬化门静脉高压症并发EVB患者医院内死亡的单因素分析 死亡患者Child-Pugh分级、出血部位、门静脉内径、肝性脑病和失血性休克发生率等与生存患者比，均存在显著性差异(P<0.05，表1)。

表1 影响肝硬化并发EVB患者医院内死亡的单因素分析

2.3 影响肝硬化门静脉高压症并发 EVB患者医院内死亡的多因素分析多因素Logistic回归分析结果显示，门静脉内径、肝性脑病和失血性休克为影响患者医院内死亡的独立危险因素(表2)。

表2 影响肝硬化门静脉高压症患者急性消化道大出血医院内死亡的多因素分析

2.4 肝硬化门静脉高压症并发EVB患者医院内死亡风险预测模型的建立 我们构建了包含患者医院内死亡的独立危险因素的列线图预测模型(图1)。根据列线图预测模型，门静脉内径增大、发生肝性脑病和失血性休克的患者医院内死亡的风险上升。以3个独立风险预测因子取值向上投射至列线图顶端的分值标尺获得相应的分值，所有危险因素分值相加即为总分。对照总分线，可以在列线图底部的风险预测线上得到患者医院内死亡的风险预测值。

图1 肝硬化并发EVB患者医院内死亡的风险预测模型列线图

2.5 预测模型预测效能的评估情况 应用Bootstrap法对预测模型进行内部验证，自抽样1000次。经内部验证，C-index为0.937(95%CI：0.734～0.879)，表明该模型预测肝硬化门静脉高压症并发EVB患者医院内死亡方面具有良好的区分度。经ROC曲线分析显示，预测模型的曲线下面积(AUC)为0.896(95%CI：0.796～0.958，P<0.001)，其敏感度和特异度分别为91.3%和88.1%。

3 讨论

因不同类型肝炎引起的肝损伤是一个慢性病变过程，临床治疗不及时可发展为肝硬化，从而引发门静脉高压症，继而出现EVB等并发症，影响患者生命健康[10]。有研究表明，肝硬化首次发生EVB的1周内，病死率高达25%～50%[11]。如何准确预测肝硬化门静脉高压症并发EVB患者的预后已成为肝病研究的热点问题[12]。基于危险因素的模型预测研究将对临床筛查高风险患者、预测患者在院内死亡有重要的应用价值。本研究回顾性分析107例肝硬化门静脉高压症并发EVB患者的临床资料，分析影响患者医院内死亡的独立危险因素，并基于预后相关独立危险因素构建了风险预测模型，该模型经Bootstrap法验证，在预测区分度方面表现出良好的效能。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，门静脉内径、肝性脑病和失血性休克均为影响患者医院内死亡的独立危险因素。既往研究[13]表明，门静脉内径可直接决定静脉曲张的供血能力，其内径变化越大，上消化道出血的概率就越高。随着肝硬化病程延长，病情进行性加重，肝功能损害日趋严重，肝脏血窦正常结构被破坏，引起门静脉血液回流障碍，门静脉压力进一步增加，食管胃底静脉曲张越容易破裂出血，最终危及患者生命[14]。但也有研究[15]显示，门静脉内径的增宽与肝硬化并发首次上消化道出血致命无明显的相关性，考虑与纳入对象的年龄、肝硬化病因、并发症发生情况等存在差异有关。肝性脑病是肝硬化并发上消化道出血的常见并发症，也是肝硬化患者主要的死亡原因之一[16]。肝性脑病的发生往往随着肝功能的进行性损害，肝性脑病患者肝脏功能受损严重，使体内血氨大量蓄积，穿过血-脑屏障后最终进入脑组织，使脑细胞内离子聚集，改变抑制性与兴奋性递质的比例，促进神经性毒性代谢产物的合成，进而损伤神经元和星形胶质细胞，导致患者出现神经精神症状[17,18]。并发肝性脑病的肝硬化患者治疗难度加大，病死率明显升高。造成肝硬化门静脉高压症并发EVB患者死亡的主要原因为大量出血，而失血性休克会直接影响病死率[19]。一方面，大量出血会增加患者肝性昏迷或休克的概率，另一方面，患者发生失血性休克后，会造成肝肾综合征、器官衰竭等，影响抢救效果，增大患者医院内死亡的风险。分析影响肝硬化患者上消化道出血的危险因素及预后因素发现，失血性休克是导致患者死亡的危险因素，针对肝硬化并发上消化道出血抢救的关键在于止血，从而降低患者病死率[20]。

为综合使用多种指标的预测价值，国内外学者提出了分类树模型、人工神经网络模型、列线图模型等多种预测模型[21]。其中，列线图模型凭借其较高的预测准确性被认为是临床疾病预测的常用公式，在患者感染性疾病及预后预测方面具有良好的应用价值[22]。本研究构建了包含肝硬化门静脉高压症并发EVB患者医院内死亡的三个独立危险因素的列线图预测模型，研究结果显示，根据列线图预测模型，门静脉内径增宽、发生肝性脑病和失血性休克，发生医院内死亡的风险上升。内部验证发现C-index为0.937，经ROC曲线分析显示，预测模型的AUC为0.896，其敏感度和特异度分别为91.3%和88.1%，提示该模型较为实用，在预测肝硬化门静脉高压症并发EVB患者医院内死亡方面具有良好的区分度和预测效能。将该预测模型应用于临床风险预测能够尽早识别患者死亡的的高危影响因素，筛查高危人群，提前实施针对性的防治措施，以改善预后。