达格列净联合利拉鲁肽治疗非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者短期疗效研究*

孙 峥，王笑烨，袁 景，梁 丽

2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2MD)为临床最常见的代谢性疾病，其发病机制主要为胰岛素抵抗和β细胞存在功能缺陷，表现为显著的糖脂代谢功能紊乱[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性等因素相关的代谢性肝脏损伤，主要特征为肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积[2]。流行病学报道显示[3]，在T2DM 患者中NAFLD合并率高达70%～80%，两类疾病之间相互影响，可导致病情恶化，对工作和生活质量造成严重的影响。在临床上，针对NAFLD合并T2DM患者，多采用运动、饮食控制和口服降糖药物等综合处理[4]。利拉鲁肽为一种胰高血糖素样肽-1类似物，可控制血糖水平，有利于胰岛β细胞的增殖和分化，对NAFLD合并T2DM患者有一定的治疗效果。然而，临床上多数患者不能长期坚持应用利拉鲁肽[5]。达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，以其独特的肾排糖机制发挥其治疗作用。与利拉鲁肽相似，它也具有良好的降糖疗效和心血管保护作用[6，7]。本研究应用达格列净联合利拉鲁肽治疗NAFLD合并T2MD患者，观察了短期临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年9月～2020年10月我院收治的NAFLD合并T2MD患者60例，男34例，女26例；年龄为31～64岁，平均年龄为(45.4±5.5)岁；体质指数(body mass index，BMI)为25.2～38.4 kg/m2，平均为(28.8±2.4)kg/m2。符合非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]和《中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准[9]，其中非酒精性单纯性脂肪肝32例，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)28例。排除标准：伴有病毒性肝炎、药物性肝损伤和肝硬化；肝脏肿瘤；合并自身免疫性肝病；合并心、肾、肺、肠胃等其他重要脏器疾病；存在糖尿病急性并发症；存在感染、外伤等应激状态；有酗酒史；妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分成两组，常规给予两组生活方式干预和二甲双胍控制血糖。在此基础上，给予对照组利拉鲁肽(丹麦 Novo Nordisk A/S，国药准字 J20110026)0.6 mg皮下注射，1次/d，连续1 w，从第2周开始，将剂量调整为1.2 mg/d，第3周为1.8 mg/d，维持；观察组在对照组用药的基础上加用达格列净(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字J20170040)10 mg，早餐前口服，1次/d。两组均治疗3 m。

1.3 检测与检查 使用美国贝克曼库尔特公司生产的DX800全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖 (2h-postprandial plasma glucose，2h PG)、糖化血红蛋白 ( glycated hemoglobin，HbA1c)及甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL-C ) 和高密度脂蛋白胆固醇 ( high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平；使用德国罗氏公司Elecsys2010自动免疫分析仪检测空腹胰岛素(Fins)和餐后2 h胰岛素(2hIns)水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；使用海斯凯尔医学技术有限公司提供的 Fibrotouch诊断仪检测肝脏脂肪受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)，以10次成功测定值的中位数为最终测定值。

2 结果

2.1 两组血糖指标变化比较 在治疗3个月末，观察组FPG、2hPG和HbA1c水平显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组血糖指标 比较

2.2 两组胰岛素和胰岛素抵抗指数比较 在治疗3个月后，观察组胰岛素和胰岛素抵抗指数显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组胰岛素和胰岛素抵抗指数比较

2.3 两组血脂指标比较 在治疗3个月末，观察组血清TG水平和CAP显著低于对照组(P<0.05)，而血清HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组血脂指标 比较

2.4 两组肝功能指标比较 在治疗3个月末，观察组血清AST水平显著低于对照组(P<0.05，表4)。

表4 两组肝功能指标比较

3 讨论

NAFLD是T2DM患者常见慢性合并症之一，由非饮酒或无其他明确损肝因素导致的肝脏脂肪变性。当T2DM合并NAFLD时，一方面可导致患者糖脂代谢障碍加重，另一方面还增加了T2DM的治疗难度，影响疗效和患者预后[10]。利拉鲁肽和达格列净是近年新开发合并应用于临床治疗T2DM患者的两种降糖药物，与其他种类的降糖药物相比，均具有明显的心血管获益证据。此外，两者还具有减重、降压、血脂调节功能[11]。利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽类似物，主要通过葡萄糖依赖方式刺激内源性胰岛素的分泌，降低胰高血糖素合成水平，达到降低血糖水平的效果，同时其还可改善患者胃排空功能，有利于减轻患者体质量，提高机体对胰岛素的敏感性[12，13]。达格列净主要通过选择性阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低血糖水平。达格列净发挥治疗作用不依赖胰岛素的分泌[14]。研究表明[15]，在常规治疗的基础上，联合达格列净治疗可有效改善T2DM伴代谢综合征患者的代谢紊乱情况。然而，虽然达格列净为有前途的新型降糖药物，但其上市时间较短，其单一或联合用药的有效性均需进一步临床验证。

本研究在治疗观察3月末，观察组血糖控制情况优于对照组，提示达格列净联合利拉鲁肽可进一步控制NAFLD和T2DM患者血糖水平。此外，治疗后观察组胰岛素抵抗改善优于对照组。文献报道，达格列净可通过促进肠降血糖素的分泌以及葡糖激酶合成等多种途径实现胰岛β细胞功能的保护作用，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄。达格列净还可改善机体对胰岛素的敏感性，改善脂肪和肌肉组织的胰岛素抵抗，促进胰岛素发挥作用，进一步降低血糖的波动，使得血糖水平被控制得平稳[16]。研究表明[17]，NAFLD进展与肝细胞脂肪变性、氧化、炎症反应等关系密切。血脂异常是NAFLD发生的独立危险因素之一。本研究中治疗后两组患者血清TC和LDL-C水平比较无明显差异，但观察组患者治疗后血清HDL-C水平显著高于对照组，而TG水平显著低于对照组，观察组肝脏CAP水平也显著低于对照组，提示在利拉鲁肽治疗的基础上联合使用达格列净有利于对T2DM合并NAFLD患者的血脂控制，改善肝脏血液循环，减缓肝脏脂肪堆积，逆转肝脏脂肪化程度。针对达格列净升高HDL-C、降低TG的作用机制目前研究较少，其作用机制可能与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在降糖过程中加速脂代谢过程，增加脂肪净利用率，加速血清脂质分解有关，其确切的作用机制还有待进一步研究[18]。

研究表明[19，20]，以达格列净为代表的该类药物在降低血糖的同时兼具降压降脂以及肝脏和肾脏保护作用。本研究治疗后观察组患者血清肝功能指标改善优于对照组，与上述研究结果一致，提示在利拉鲁肽治疗的基础上联合使用达格列净有利于减少肝细胞损伤，促进肝细胞功能恢复。有研究认为，一方面，达格列净激活了氧化物酶体增殖物激活受体γ，增加脂联素和锌-A2-糖蛋白水平，从而有效改善患者肝功能指标；另一方面，达格列净能抑制肾小管对葡萄糖的吸收，增加尿糖排泄，从而减少肝脏脂肪的生成，也有利于保护肝细胞功能。

综上所述，应用达格列净联合利拉鲁肽治疗NAFLD合并T2MD患者可取得一定的短期疗效，可能与帮助控制了血糖和血脂水平，减轻胰岛素抵抗，改善肝功能作用有关。本研究显示应用联合治疗提供了良好的疾病治疗前景，值得进一步深入研究和延长观察时间。