肝硬化患者肝内LR-3类结节恶变风险评估及预测模型的建立*

沈亦亮，沈冬元，陈永莹，江 凯，朱逸明，葛 尚

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全球范围内分布较广，尤其是在亚洲、非洲和欧洲南部，具有较高的发病率和死亡率，在恶性肿瘤中其致死率居于世界第二位[1]。肝硬化属于慢性肝脏病的一种，是因多种原因引起的长期、反复作用而发生的弥漫性肝损伤，其发病早期是一个可逆的过程。若治疗不及时则会导致疾病进展，发展至失代偿期肝硬化，则会发生上消化道出血、肝性脑病等并发症，严重者甚至具有癌变的风险。在既往的研究中已有较多学者证实肝硬化为HCC发生的独立危险因素之一[2，3]。美国放射学会推荐的肝脏影像报告和数据管理系统(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)将肝硬化结节改变分为LR-1～LR-5[4]。该评分系统认为LR-2类具有较大的恶性可能性，而LR-3类病变结节可疑为恶性病变。国外学者发现LR-3类病变发生HCC的危险增加[5]。因此积极探索LR-3类病变结节癌变风险对于肝硬化患者的治疗和早期诊断HCC具有重要的临床意义。本研究回顾性分析了124例肝硬化患者肝内LR-3类结节的临床资料，分析了癌变的相关因素，并建立了肝内结节恶性转变风险的预测模型，以期为此类患者的诊治提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2014年3月～2016年3月我院诊治的肝硬化患者124例，男性78例，女性46例；年龄为29～67岁，平均年龄为(52.8±8.1)岁。肝硬化诊断符合中华医学会肝病学分会颁布的《肝硬化诊治指南》的相关标准[6]，其中乙型肝炎肝硬化81例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝炎肝硬化31例，原发性胆汁性肝硬化10例。纳入患者经磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查发现肝内存在LR-3类结节。排除标准：①存在明确诊断的HCC或其他部位恶性肿瘤；②既往有肝脏手术治疗史；③妊娠或哺乳期妇女。本研究经我院医学伦理委员会审核后实施(伦理批号：2014-7号)。患者或家属签署知情同意书。

1.2 资料采集和随访 记录性别、年龄、体质指数、饮酒、吸烟、糖尿病史。记录血生化指标、HBV DNA、血清HBV标志物、Child-Pugh分级、影像学检查和抗病毒治疗情况。每3～个月复诊1次，行MRI检查。对疑似癌变者，行穿刺活检。随访截止至2022年7月。参照指南[7]，对随访患者病情进展情况进行评估，记录癌变发生率。

2 结果

2.1 随访情况 经随访60～78个月(平均74个月)，失访4例，120例患者完成随访。发现癌变24例(20.0%)，另96例无癌变(图1、图2)。

图1 肝硬化患者腹部MRI表现

图2 肝硬化患者腹部MRI表现

2.2 两组一般资料比较 两组性别、年龄、体质指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；癌变组有饮酒、吸烟史或合并糖尿病、存在乙型肝炎和酒精性肝炎发生率显著高于未癌变组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组一般资料比较

2.3 存在LR-3类结节的肝硬化患者癌变风险分析 经Cox多因素分析模型显示，饮酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎是影响癌变的独立危险因素(P<0.05表2)。

表2 有LR-3类结节的肝硬化患者癌变风险分析

2.4 存在LR-3类结节的肝硬化患者恶变预测模型的建立与应用情况 根据Cox多因素分析结果建立肝硬化存在LR-3类结节患者癌变预测模型，得公式：Y=0.817X1+0.258X2+0.585X3-0.419X4(X1=饮酒，X2=糖尿病，X3=乙型肝炎，X4=酒精性肝炎)。经ROC分析显示，该模型判断LR-3类病变结节患者癌变风险的AUC为0.812(SE=0.064，95%CI=0.687～0.936，P<0.001)，其敏感度为0.833，特异度为0.673(图3)。

图3 预测模型判断LR-3结节癌变的ROC分析情况

3 讨论

LI-RADS将无主要恶性超声征象或无主要良性征象的病变结节归为LR-3类。有人将有局灶性结节性增生表现的结节归为此类，随访2年，若未发现癌变，则可纳入LR-2类[8]。有报道认为LI-RADS判断HCC的敏感度和特异度分别达100%.0和78.6%[9]。对于LR-3类病变结节尚需病理学检查证实，应密切追踪观察此类结节，并根据其变化给予必要的干预，以早期发现癌性病变。

本研究在124例具有LR-3类结节的肝硬化患者，采用回顾性分析方法观察随访发现的癌变情况，结果显示其癌变率为20.0%，提示LR-3类结节癌变率仍然较高。通过比较两组相关资料发现，癌变组有饮酒史、吸烟史、糖尿病史、乙型肝炎和酒精性肝炎比例显然高于未癌变组，提示上述因素可能是导致肝硬化患者发生癌变的影响因素。长期饮酒可使致癌物乙醛等在体内蓄积。另有研究证实乙醇可直接破坏肠道屏障功能，诱导炎症反应，破坏肝脏正常组织结构，使肝细胞发生异常修复增生性病变[10-12]。癌变风险可能与病程有关[13]。糖尿病病史超过10年者癌变风险增加6.0倍。但有学者发现糖尿病并不是影响肝硬化癌变发生的独立危险因素[14]，其机制尚不清楚，有待今后深入研究。乙型肝炎病毒感染，血清HBV DNA高载量将显著增加肝硬化患者的癌变风险，而抗病毒治疗能抑制病毒复制，改善病情，降低癌变风险[15-17]。既往研究认为，血清HBeAg阴性提示病毒复制水平降低[18]，但也有研究发现血清HBeAg转阴者癌变发生风险更大[19]，这些都需要在相同种族的人群，采用相同的研究方法，作进一步深入研究。

本研究经Cox多因素分析发现饮酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎是影响伴有LR-3类结节的肝硬化患者癌变的独立危险因素，因此后续在对具有LR-3类病变结节的肝硬化患者的诊治过程中应当密切关注具备上述影响因素，通过定期随访实现癌变的早期筛查和发现。值得关注的是吸烟并不是肝硬化患者癌变的独立影响因素[20]，但吸烟可能影响了机体其他系统的正常功能，从而间接影响机体的免疫功能。

在明确影响肝硬化肝内结节患者癌变的独立危险因素后，我们还根据Cox多因素分析结果建立了肝内结节癌变预测模型，这也是本研究的创新之处。应用该模型预测癌变的AUC为0.812，其敏感度为0.833，提示该模型具有一定的临床应用价值。但本研究仍存在一些不足之处，如纳入的样本量较小，且本研究为回顾性分析，未能前瞻性地观察具有LR-3类结节的肝硬化患者癌变风险，因此在后续的研究中我们仍期待扩大样本量，开展多中心的研究，继续完善预测模型的元件和验证其预测效能，以期为临床诊治工作的开展提供更加详细和可应用的依据。

综上所述，具有LR-3类肝内结节的肝硬化患者存在癌变风险，有饮酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎患者都是危险因素。如何控制危险因素，并根据影像学表现的特征，早期作出诊断和处理，大幅减少因发生HCC造成的医疗负担和死亡，还健康于民，将是医疗工作者努力奋斗的方向。如何建立科学的随访通道和规范的检查项目，即降低患者的医疗费用，又能准确地早期发现肿瘤，都是临床医生需要认真研究的课题。