原发性胃腺鳞癌的研究进展

李斌，梁寒

天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室 天津市恶性肿瘤临床研究中心，天津 300060

胃原发恶性肿瘤以腺癌最多见，而原发性胃腺鳞癌(primary gastric adenosquamous carcinoma， PGASC)临床罕见，目前指南中无标准治疗方案[1-2]。PGASC具有恶性度较高、病变进展快、预后差等特点，需要引起临床重视，但目前相关文献资料多为个案或系列病案报道，临床医师对PGASC的认识尚不够全面和充分。

一、PGASC的流行病学

1905年Rolleston等[3]首次报道了1例PGASC病例，确认了这一特殊病理类型的胃上皮源性恶性肿瘤。此后，陆续有文献报道这一罕见疾病，近年来报道逐渐增多。一般认为，PGASC发病率不足原发性胃癌的1%：Akce等[4]通过国家癌症数据库分析了61 215例原发性胃癌病人，其中PGASC仅占0.5%(327/61 215)；Ge等[5]收集的41 887例原发性胃癌病人中PGASC仅占0.22%(93/41 887)。PGASC多见于亚洲病人，但无明显的集中高发区域或家族聚集性发病，男女患病比例为2∶1～4∶1，本病多数在40岁以上发病，高发年龄为50～59岁[4-10]。

二、PGASC的病理特征及发病机制

根据世界卫生组织(WHO)的定义，腺鳞癌是一种同时存在腺癌和鳞癌两种成分的上皮源性恶性肿瘤[11]。关于PGASC中鳞癌成分的起源尚存争议，主要存在以下几种假说[4-5，12-15]：(1)胃黏膜内异位的鳞状上皮细胞产生癌变所致；(2)胃黏膜内腺细胞发生鳞状化生后再形成癌；(3)向鳞状细胞分化的胃血管内皮细胞；(4)胃全能细胞或干细胞向腺癌和鳞癌的多元分化；(5)已经形成的胃腺癌细胞的鳞状化生。

前两种观点可以解释单纯PGASC的发生，但很难解释两种混杂成分同时存在的腺鳞癌。Mori等[16]通过复习病理进行连续切片和电镜下观察，发现既往被诊断为单纯性胃鳞癌的病例中，均可找到腺癌成分，病理诊断应修改为腺鳞癌，故而其研究团队怀疑是否有单纯的PGASC存在，并支持鳞癌成分来源于腺癌的鳞状化生的理论。国内学者[17]将诊断为胃鳞癌的肿瘤全部取材切片后未找到腺癌成分，故认为有胃单纯鳞癌的存在，但此研究仅入组4例病人，且未指明是否进行了严格的连续切片，其结论有一定局限性。鳞癌成分起源于胃血管内皮细胞的可能性(第3种假说)仅仅基于一项类比研究，缺乏更多的证据支持[18]。部分学者基于在腺癌成分和鳞癌成分之间未发现中间过渡形态的细胞(或仅发现未分化细胞)而支持第4种假说[19-20]。目前大多数学者的观点支持第5种假说，并提出了以下几方面的证据支持：Lee等[15]的研究发现RB、P16和P53蛋白在原发肿瘤的腺癌成分、鳞癌成分以及转移灶中均有表达，且表达模式几乎相同；Saito等[21]也发现p53基因在两种成分中表达水平相当；新近研究越来越多地发现镜下可以找到介于腺癌和鳞癌之间的中间型过渡细胞[12，16，22]；PGASC早期病例罕见，大部分为局部进展期，且腺癌成分多在浅层(如黏膜层)，鳞癌成分多在深层(如肌层)[19，21]；在原发病灶周围未见正常的鳞状上皮[23]；腺癌特异性免疫组织化学标志物细胞角蛋白(CK7)和癌胚抗原(CEA)也在鳞癌成分中高表达[12，21]。

三、PGASC的临床表现

与胃腺癌类似，PGASC没有特异的临床表现，常见为上腹饱胀、腹痛、纳差、反酸等，且出现症状或体征时，多已处于进展期，提示预后较差[8，12]。但也有一些特殊的临床表现：Endo等[24]和Moro等[25]分别报道了PGASC产生粒细胞集落刺激因子(G-CSF)使病人出现非感染性白细胞升高的案例；Ajoodhea等[22]则报道了1例以反复发热为首发症状的进展期PGASC病人。

既往文献认为PGASC大多位于胃的上1/3处[8，12，21]，然而近年来纳入了更多病例的研究指出原发病灶多位于胃的下1/3处[5，9，13，26]。大体分型上，Borrmann Ⅱ型和Ⅲ型最为常见[12，22，26]；病理分型则多为低分化或未分化[5，9，26]。尽管偶有早期PGASC的报道[27]，大多数病例确诊时已处于进展期[4-5，9，12-13，26]，这可能与PGASC恶性度高、进展快有关。即便是一些早期发现的病例，其病情进展也较为迅速：Yoshida等[14]曾报道1例PGASC病人，原发病灶只侵犯黏膜和黏膜下层，但在手术中发现已有区域淋巴结和肝脏转移；Shirahige等[28]报道了1例原发病灶侵犯黏膜层的胃腺鳞癌病人，在内镜下切除术后仅2个月就发现了多发肝转移。

四、PGASC的诊断及鉴别诊断

PGASC的临床表现和影像学检查结果与原发性胃癌相似，并无特异性，故其明确诊断主要依靠术前胃镜或术后标本的病理学检查，需同时在镜下发现腺癌和鳞癌两种成分。周素娟等[29]认为每种成分应不少于肿瘤的1/3，但并未阐明理由；目前普遍认为诊断标准是原发肿瘤中鳞癌成分的比例不少于25%[10，12-13，28]。病理诊断中应注意和碰撞癌、腺棘皮癌的鉴别：碰撞癌的特点是两种成分(腺癌和鳞癌)之间有明显的分界线，腺棘皮癌是指腺癌中有良性鳞状上皮化生成分，这两种情况均不属于真正的腺鳞癌。

五、PGASC的治疗

目前，PGASC尚无标准治疗方案，根治性外科手术切除仍然是最主要的治疗方法。手术适应证和手术方式应参考原发性胃腺癌的治疗原则，依据病变部位及周围器官侵犯情况决定胃的切除范围，并进行标准淋巴结清扫。笔者所在团队曾回顾性分析了本中心42例PGASC病人的治疗效果，认为进行高质量的根治性手术能够显著延长病人生存[8]。

指南中也没有推荐用于PGASC的药物治疗方案，且治疗效果仍存在争议。化疗方案多以铂类联合氟尿嘧啶类药物为主，顺铂、氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康等药物的应用均有报道，但总体治疗效果均较差，部分学者据此认为化疗的治疗意义尚不明确[4，9，12，21，23，30]。笔者所在团队的回顾性分析[8]结果也显示，针对原发性胃腺癌的常规辅助化疗方案并不能提高病人的生存，可能与肿瘤中的鳞癌成分对化疗不敏感有关，这提示我们应考虑选择同时覆盖腺癌和鳞癌的辅助化疗方案。PGASC病情进展快，相比于胃腺癌，确诊时多数病人病期更加偏晚[4-5，9，12-13，26]，也可能是化疗效果差的原因之一。此外，PGASC的分化类型以低分化和未分化居多[5，9，26]，肿瘤细胞的恶性生物学行为更加明显，化疗效果也相应更差。

但文献中一些个案报道提示，替吉奥(S-1)和紫杉醇这两种化疗药物可能有一定的治疗效果：Hirano等[31]报道S-1联合紫杉醇可以提高腹膜转移的PGASC病人的生存期；也有研究[22-23]显示根治术后单药S-1辅助化疗也可以获得较长期生存；Tohma等[32]报道1例接受S-1单药化疗两个疗程后发现肝转移，随后给予紫杉醇治疗，亦可以改善病人预后，同时维持了生活质量。此外，一些研究进行了新辅助化疗的尝试[33-34]，治疗效果较为满意。Kadowaki等[35]报道了1例人表皮生长因子受体2(HER-2)(+++)的PGASC病人，经过曲妥珠单抗联合卡培他滨+顺铂化疗，随访16个月未观察到疾病进展，提示了靶向治疗也可以用于有治疗靶点的PGASC病人的个体化治疗。目前尚未见到免疫治疗应用于PGASC病人的报道。理论上，鳞癌成分对放疗更加敏感，但文献中鲜有这方面的数据支持。

六、PGASC的预后

PGASC恶性度高，易发生肝转移和淋巴结转移，预后比胃腺癌差。Ge等[5]的研究表明，相比于原发性胃腺癌，PGASC病人的分期更晚，生存期也更差(1年生存率：28.0%比42.6%；3年生存率：9.7%比20.3%；5年生存率：5.4%比12.9%；P<0.01)。Akce等[4]发现PGASC的中位生存期为9.9个月，而同期原发性胃腺癌的中位生存期为13.2个月(P<0.001)。Chu等[36]发现即便是Ⅰ～Ⅱ期的PGASC，其预后也比相同分期的原发性胃印戒细胞癌更差(13.0个月比20.0个月，P<0.05)。PGASC的这一特点可能与其同时表达了鳞癌和腺癌的恶性生物学行为模式有关[4-5，9-10，12-13]。

尽管PGASC肿瘤中的腺癌成分和鳞癌成分均可发生转移，但有学者认为生物学恶性行为主要由腺癌成分决定[5，10，13，15-16，22]。Chen等[10]回顾了7例PGASC病人，其中1例病人转移淋巴结中鳞癌成分占绝大部分，也是唯一1例直到死亡都没有肿瘤复发的病人。另一方面，Li等[26]的分析表明，在可切除的PGASC中，鳞状细胞癌成分比例(无论是原发灶还是转移淋巴结中)增加则病人预后更差，鳞癌成分的比例是预后的独立危险因素，且鳞癌比例超过35%提示预后更差，这似乎又提示了鳞癌成分决定着PGASC的生物学行为。这一争论尚需更多的临床研究数据进行深入探讨。

七、结语

PGASC病人临床罕见，发现时以进展期病例多见，易于发生淋巴结转移或肝转移，预后差，临床工作中容易被忽视。有条件的单位可以做连续病理切片，查找鳞癌成分，避免漏诊。如确诊为PGASC，在病理报告中无论是原发灶还是转移灶，均建议注明腺癌和鳞癌的相对比例，有助于判断预后、指导治疗。对于没有淋巴结或远处转移的PGASC病人，也应提高重视、进行积极治疗。PGASC目前无标准治疗方案，手术是主要的治疗手段，但辅助治疗方式尚存争议，应鼓励病人参加多学科讨论，以确定最佳的综合治疗方案。同时应尽量做到早筛查、早诊断、早治疗，提倡对于有条件的单位，可以积极开展基因检测，发现个体化治疗靶点，力求实现精准治疗，以期提高病人预后。

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