新型口服抗凝药与静脉溶栓并非不可兼得

陈鸿鹏 陈涵

随着人口老龄化和诊疗手段的进步，心房颤动的患病率不断升高。新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）预防非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中已被证实效果不亚于华法林且可能更安全，因此在临床上得到广泛的应用。静脉注射阿替普酶是急性缺血性脑卒中的标准再灌注治疗策略，研究表明其规范使用可显著改善临床结局。然而，现行指南却认为正在服用NOACs的急性缺血性卒中患者，不建议行静脉注射阿替普酶溶栓治疗。理由是有症状的颅内出血或其他严重出血并发症的风险明显增加，除非相关凝血功能达标（如Xa因子活性）或距上次使用NOACs已超过48 h。这使得相当一部分有溶栓指征的缺血性卒中患者因为顾虑NOACs的并发症而错失宝贵的再灌注机会，导致神经功能恢复欠佳。最近发表在JAMA上的一项研究对应用NOACs的患者可否行静脉溶栓治疗作了进一步探讨。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Ying等学者分析了GWTG-Stroke、ARAMIS两项大型注册研究的数据，对2015年4月1日至2020年3月31日接受NOACs治疗（7 d内服用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班）时出现急性缺血性卒中且在起病4.5 h内接受静脉注射阿替普酶溶栓治疗的患者进行了回顾性分析。该研究的主要终点为静脉注射阿替普酶后36 h内症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生率，其中sICH定义为CT或MRI检查发现的任何颅内出血，且有相应的病历资料表明该出血的临床恶化；4个次要安全终点为：（1）住院患者死亡率，（2）36 h内危及生命或严重全身出血，（3）任何与阿替普酶相关的并发症，（4）合并住院死亡或出院至临终关怀；出院时7个次要功能终点包括独立行走、出院地点、无残疾（改良Rankin量表评分0~1分）和功能独立（改良Rankin量表评分0~2分）；一个描述性终点为住院时间。研究结果发现，在163 038例接受阿替普酶溶栓治疗的缺血性脑卒中患者中，2 207例（1.4%）服用NOACs，160 831例（98.6%）在卒中前未使用过任何抗凝剂。与未使用抗凝剂的患者比较，服用NOACs的患者年龄更大[75（64，82）岁比70（58，81）岁]，既往合并心房颤动、心房扑动、冠心病、心肌梗死、高血压、心力衰竭、卒中等疾病的比例更高，卒中病情更严重[美国国立卫生研究院卒中量表评分：10（5，17）分比7（4，14）分]，接受后续血管内治疗的比例更高（18.8%比11.5%）。服用NOACs与未使用抗凝剂的患者开始溶栓的时间比较[122（89，168）min比123（91，168）min]，差异无统计学意义（P＞0.05）。

在主要终点方面，服用NOACs与未使用抗凝剂的患者校正前sICH发生率为3.7%和3.2%；而校正美国国立卫生研究院卒中量表评分和临床特征后，两组sICH发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），调 整 后OR值 为0.88（95%CI：0.70~1.10），RD值 为-0.51%（95%CI：-1.36%~0.34%）。两组患者发生危及生命或严重全身出血的风险比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。就次要终点而言，似乎服用NOACs的患者更有优势。校正后，服用NOACs的患者出院时独立行走（aOR=1.25）、出院回家（aOR=1.17）、出院时无残疾（aOR=1.22）、出院时功能独立（aOR=1.27）的可能性更高。该研究结果认为，近期服用NOACs与静脉溶栓治疗急性缺血性卒中患者的sICH发生率、危及生命或严重全身性出血的比例、住院死亡率等的增加不相关。在ARAMIS研究中，47例患者中有25例在阿替普酶溶栓治疗前不到48 h内使用NOACs，其中8例在24 h内服用，而仅2例溶栓后出现sICH且均不是24 h内使用的患者。可见，早期应用NOACs对患者住院结局似乎有正向影响。

该研究的局限性在于可能存在较大的选择偏倚，接受阿替普酶溶栓治疗的患者病情似乎更严重。作为观察性队列分析，两组患者的基线特征也存在较大差异。此外，只有少数患者的NOACs服用时间是精确的，其中ARAMIS研究登记的患者中，53.2%在48 h内服用NOACs；而GWTG-Stroke研究有很大一部分患者中断超过48 h，这导致以0~24 h、＜24~48 h、＞48 h分组评估安全性的结果并不准确。

尽管目前的研究还不能充分说明在服用NOACs的缺血性脑卒中患者中应用静脉注射阿替普酶溶栓治疗的安全性。但相较于未使用抗凝剂的患者，48 h内服用NOACs的患者并不显著增加出血风险，且对患者运动功能的恢复有积极影响。这提示临床上也许可以适当放宽静脉溶栓的条件。在有经验的卒中中心，在患者服用NOACs的情况下酌情应用静脉注射阿替普酶溶栓治疗，也许能让更多非瓣膜病心房颤动合并缺血性卒中的患者获得更佳的治疗机会。