急性大血管闭塞性缺血性卒中机械取栓的研究进展

楼敏 陈钰萍 钟晚思

脑卒中是全球第二大死亡原因，也是致残的主要原因[1]。《中国脑卒中防治报告2019》显示，脑卒中已经成为我国居民死亡和残疾的首位病因，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的卒中类型，占所有卒中类型的70%~80%，而急性大血管闭塞性缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）的致残率及致死率高达70%以上[2]。AIS-LVO的最有效治疗方式是快速实施血管再通治疗，通过打通闭塞的血管来恢复血供，挽救缺血半暗带。2015年多项具有里程碑意义的国际临床研究（MR CLEAN研究、ESCAPE研究、SWIFT PRIME研究、REVASCAT研究、EXTEND IA研究）证实机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治疗前循环AIS-LVO的效果优于标准内科治疗[3-7]，随后发表的DEFUSE 3研究和DAWN研究将MT的时间窗延长至24 h[8-9]。随着MT的广泛应用以及治疗技术的不断进步，目前MT已成为前循环AIS-LVO的一线治疗方法。本文主要就AIS-LVO的MT研究进展和未来前景作一述评。

1 院前转运模式

时间是影响AIS患者救治效果的首要因素。AIS发病至治疗过程中的任何时间段被延误都会降低MT治疗的疗效[10]，其中医院间转运是导致MT治疗延误的主要原因之一[11-12]。经典的转运模式包括直接转运模式（直接快速进入综合卒中中心接受血管内治疗）和逐级转运模式（先运送至就近的初级卒中中心进行静脉溶栓治疗，必要时转运至综合卒中中心接受血管内治疗）。近年来，考虑到部分AIS患者难以直接转运至综合卒中中心，NEUROSQUAD研究提出了一种新型转运模式——移动诊疗模式，即将神经介入医师转运至其他医院进行血管内治疗，而不是将AIS患者直接转运至综合卒中中心。该研究还比较了3种转运模式的时间指标，结果证实与逐级转运模式相比，移动诊疗模式能明显缩短发病至穿刺时间（225 min比300 min），但长于直接转运模式（225 min比168 min）[13]。鉴于我国医疗卫生资源的地区化差异和医疗体系的多样化，建议根据具体情况合理选择不同分诊转运模式。

为尽可能缩短院前转运时间，研究者又提出了一种新的诊疗模式——移动卒中单元（mobile stroke unit，MSU），即配备专业工作人员、小型CT设备和床旁实验室检查的救护车。近期在《新英格兰医学杂志》发表的一项前瞻性、多中心观察性研究结果提示，与急救人员标准治疗相比，MSU能缩短发病至溶栓时间，提高溶栓率，并改善AIS患者的临床结局[14]。该研究纳入了符合4.5 h内溶栓标准的AIS患者，同时对部分取栓患者进行分析，结果发现MSU组患者到院至穿刺时间（76 min比94 min）虽然明显缩短，但呼救至穿刺时间更长（141 min比132 min），且接受MT治疗的患者比例也稍低（23.7%比27.0%），提示MSU组的介入率及开展介入手术的速度并非更优。因此，MSU对取栓治疗的影响需要进一步研究明确。

2 取栓适应证

2018年，美国心脏病学会/美国卒中学会更新了2015版AIS早期干预指南；2019年进行了修订，但关于AIS-LVO患者选择MT治疗的筛选要点，最高证据级别（推荐级别Ⅰ级，A级证据）推荐的6项条目无明显变化，即符合以下所有标准的患者应接受MT治疗：（1）卒中前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分0~1分；（2）颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞所致卒中；（3）年龄≥18岁；（4）美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分≥6分；（5）Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥6分；（6）症状出现后6 h内可以开始治疗（腹股沟穿刺）。在2019年的修订版中，重点增加说明“抽吸取栓不劣于现有一线的支架取栓”[15]。

2015年发表的5项研究结果奠定了6 h内桥接取栓相对于单纯静脉溶栓在前循环AIS-LVO患者超早期治疗中的优势地位[3-7]。近年来大量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）拓展了MT的适应证。DEFUSE 3研究利用灌注成像的梗死-灌注不匹配筛选出存在可挽救脑组织的前循环AIS-LVO患者，进而证明发病16 h内的前循环AIS-LVO患者可以从取栓治疗中获益[8]。DAWN研究利用临床-影像不匹配筛选出发病24 h内、能从取栓治疗中获益的前循环AIS-LVO患者[9]。以上两项研究将前循环AIS-LVO患者的取栓时间窗延长至24 h[15]，这标志着AIS的早期血管内治疗进入组织窗评估阶段。由于单个研究人群的代表性不足，MT的益处仍存在不确定性。AURORA研究对6项发病＞6 h的前循环AIS-LVO患者血管内治疗的RCT研究（DAWN研究、DEFUSE 3研究、ESCAPE研究、REVASCAT研究、POSITIVE研究、RESILIENT研究）进行基于患者个体水平的Meta分析，结果证实了经影像学检查筛选存在缺血半暗带的6~24 h前循环AIS-LVO患者血管内治疗的安全性和有效性，且其良好结局的比例与HERMES研究报道的发病6 h时间窗内的患者类似（45.9%比46.0%）[16]。该研究进一步提供了前循环AIS-LVO患者发病6~24h时间窗内血管内治疗有益的证据，同时指出不应根据患者发病严重程度或发病时间窗而中止取栓。基于以上循证学证据，2019年美国心脏病学会/美国卒中学会更新了指南：距最后正常时间6~16 h的前循环AIS-LVO患者且满足DAWN研究和DEFUSE 3研究的其他入选标准，推荐接受MT治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）；距最后正常时间16~24 h的前循环AIS-LVO患者且满足DAWN研究的其他入选标准，推荐接受MT治疗（Ⅱa类推荐，B-R证据）。由于缺血半暗带大小、转化为核心梗死的速度在个体间存在差异，部分患者于发病48 h仍可见较大范围的缺血半暗带。有研究报道发病超过24 h的AIS-LVO患者行MT治疗后可达到76.5%的再通率，其良好结局率与经过影像学检查筛选存在缺血半暗带的6~24 h发病的AIS患者相似（41.1%比45.1%）[17]。上述证据为基于组织窗进行个体化的MT评估提供了理论依据。但目前针对超过24 h取栓的相关研究较为匮乏，且多为小样本回顾性研究，需要进一步开展RCT研究明确，期待目前正在进行的LATE-MT研究结果。

3 特殊人群的筛选

既往MT治疗相关的RCT研究将部分特殊人群排除在外，如后循环卒中、轻型卒中、大核心梗死、远端血管闭塞、老年人、儿童、孕妇、近期手术、血小板减少症、胶原血管病和心内膜炎患者等。然而，研究表明这部分患者仍有可能从取栓治疗中获益[18]。

3.1 后循环大动脉闭塞 后循环大动脉闭塞引起的脑卒中约占所有AIS的1/5，其中急性基底动脉闭塞最为凶险，致死率和致残率均可达70%[19]。若急性基底动脉闭塞未实现再通，患者病死率可达90%，良好结局的比例仅为2%[20]。对于后循环大动脉闭塞的治疗目前仍存在争议，尚缺乏充分的研究证据来指导治疗策略。第一项后循环大动脉闭塞MT的RCT研究是在中国开展的BEST研究[19]。该研究结果证实，发病8 h内急性基底动脉闭塞患者接受MT与标准药物治疗的良好结局比例差异无统计学意义（P＞0.05），最后该研究因入组缓慢、跨组率高（13%）而提前终止。一项来自中国的多中心真实世界非随机队列研究纳入了发病24 h内的急性基底动脉闭塞患者，结果显示与标准药物治疗相比，MT能显著改善90 d良好结局的比例（9.3%比32.0%），并降低90 d病死率（71.4%比46.2%），但该研究具有非随机研究的固有局限性[21]。随后的BASICS研究纳入了300例发病6 h内的急性椎基底动脉闭塞患者，结果显示MT组90 d mRS评分0~3分的比例较最佳药物治疗组改善了6.5%，但差异无统计学意义（P＞0.05），同时两组患者症状性颅内出血发生率、病死率比较差异亦均无统计学意义（均P＞0.05）[22]。

可见，后循环卒中取栓治疗研究的入组难度很大，后续研究需要设计更合理的纳排标准和更清晰的时间窗定义等；此外，大样本的登记研究、真实世界研究等或许能提供更多研究方向。目前国内正在开展的后循环卒中取栓治疗的RCT研究有首都医科大学BAOCHE研究和中国科学技术大学ATTENTION研究。其中BAOHCE研究纳入发病6~24 h患者，通过桥脑中脑指数和p-ASPECTS筛选梗死核心较小的椎基底动脉闭塞患者，将组织窗和时间窗相结合。相信这些研究会为后循环卒中的取栓治疗提供更好的循证学依据。

3.2 伴大血管闭塞的轻型卒中 轻型卒中是指发病时临床症状轻微、神经功能损害较轻的缺血性卒中，目前其定义及标准尚不统一，大部分研究采用NIHSS评分≤5分或NIHSS评分≤3分两种标准[23]。轻型卒中发病率较高，既往研究表明NIHSS评分≤5分的AIS患者占所有AIS患者的比例高达54.6%[24]，大血管闭塞占轻型卒中（NIHSS评分≤4分）患者的21%，伴大血管闭塞的轻型卒中患者与早期神经功能恶化相关[25]，但是否应该进行血管内治疗尚不明确。既往临床试验大多将NIHSS评分＜6分的前循环AIS-LVO患者排除在外，故缺乏可靠的前瞻性临床数据。在各项回顾性研究中，关于轻型AIS-LVO患者行血管内治疗的结果也存在矛盾。部分多中心研究提示MT对轻型AIS-LVO患者具有潜在的获益[26-27]。另有研究报道MT和最佳内科治疗对轻型AIS-LVO患者的安全性和有效性是相当的[28-31]。

对于不适合静脉溶栓或出现早期神经功能恶化的患者来说，MT可能是一种有效的治疗手段。此外，在伴大血管闭塞的轻型卒中患者中，MT治疗效果可能会因闭塞部位不同而变化，Seners等[32]比较了意向性桥接治疗与单纯静脉溶栓治疗伴大血管闭塞的轻型卒中患者的临床疗效及安全性，结果证实桥接治疗对大脑中动脉M1段闭塞所致卒中有益，而溶栓治疗对大脑中动脉M2段闭塞所致卒中有益，未来或许可针对轻型AIS-LVO患者影像学表现探究MT治疗获益的特征。随着新器械和新技术的不断发展，如果取栓并发症的风险能得到明显降低，那么伴大血管闭塞的轻型卒中患者采取MT治疗的有效性和安全性将日益凸显。目前正在进行两项相关试验（ENDO-LOW研究、In Extremis/MOSTE研究），期待其研究结果。

3.3 大核心梗死 临床实践及相关研究通常使用不同的影像观察时间点和不同的影像学改变范围作为界值来定义大核心梗死，现较为常用的是发病6 h内CT检查显示低密度区＞1/3，或1/2大脑中动脉供血区，或ASPECTS＜6分，或弥散加权成像提示梗死体积＞80 mL。早期临床试验排除了ASPECTS较低的患者，部分原因是担心再灌注后梗死区域会出血，在DAWN和DEFUSE 3两项超时间窗试验中，MT组患者中位核心梗死体积分别为7.6、9.4 mL，结果证实ASPECT≥6分的患者行MT治疗可以获得更好的结局。

大核心梗死患者是否适合MT治疗目前尚无定论。SELECT研究的二次分析纳入了105例前循环大面积梗死患者（ASPECTS＜6分或CT灌注成像检查显示核心梗死体积＞50 mL或相对脑血流量＜30%），结果显示MT组患者良好结局的比例明显高于药物治疗组（31%比14%），两组患者神经功能恶化发生率、症状性颅内出血发生率及病死率相似，MT治疗组良好结局的比例随着核心梗死体积和治疗时间的增加而显著下降[33]。同样的，HERMES团队在一项Meta分析中对核心梗死体积＞70 mL的患者进行亚组分析，结果显示MT组良好结局的比例较标准治疗组更高。此外，针对核心梗死体积＞70 mL的患者，MT组较静脉溶栓组能实现更高的再通率（84.0%比58.5%）和再灌注率（66.7%比33.3%），而且再灌注率能独立预测患者结局，所有良好结局的患者均在24 h内实现再通，这可能是MT组具有更高良好结局比例的原因之一[34]。上述研究为大核心梗死患者行MT治疗提供了希望。近期首个证实较大梗死体积患者能从动脉取栓治疗中获益的RCT研究（RESCUE-Japan-LIMIT研究）发表，该研究纳入ASPECTS 3~5分的患者202例，结果显示取栓患者达到mRS评分0~3分的比例是单纯药物治疗的2.43倍，虽然取栓会增加48 h任何颅内出血的风险（58.0%比31.4%），但发生症状性颅内出血的风险并未显著增加（9.0%比5.9%）[35]。基于上述研究，对于发病6 h内或6~24 h内、弥散加权成像-液体衰减反转恢复序列不匹配、ASPECTS 3~5分的患者进行取栓治疗更有可能获益。目前仍有较多针对大核心梗死的RCT研究正在进行中，包括SELECT 2研究、TENSION研究等。建议根据患者再通情况进行分层分析，探究患者获得一定程度再通的同时，能否保证较低的出血转化率。此外，在静脉溶栓时间窗内的大核心梗死患者，桥接治疗较直接取栓是否更能获益也是一个值得探讨的问题。

3.4 远端血管闭塞 目前对远端血管闭塞的定义尚无统一标准，多数研究采用大脑中动脉M2/3段、大脑前动脉A2/3段或大脑后动脉P2/3段闭塞的解剖学定义；功能定义包括NIHSS评分≥5分，或NIHSS评分＜5分伴残疾。对于近端大血管闭塞的患者，因其血栓负荷较大，静脉溶栓效果较差，MT更易获得较好的疗效。相反，对于远端血管闭塞的患者，静脉溶栓的效应凸显，而MT的难度增加，可能影响AIS患者的疗效。在选择适宜取栓病例时，要充分考虑闭塞分支是否供应功能区，同时判断不同部位之间的相互关系。既往对远端血管闭塞取栓的Meta分析显示，大脑中动脉M2段、中等血管闭塞的AIS患者90 d良好结局的比例达60%[36-37]。HERMES研究纳入大脑中动脉M2段闭塞的AIS患者，结果显示MT组良好结局的比例明显高于药物治疗组（58%比40%）[38]。此外，最新研究显示大脑后动脉P2/3段闭塞患者的取栓成功再通率可达87.4%，在亚组分析中发现NIHSS评分≥10分、未接受过静脉溶栓治疗的大脑后动脉P2/3段闭塞患者接受MT治疗后NIHSS评分改善更显著[39]。尽管有多项研究证实MT对远端血管闭塞可能是安全、有效的[10，40-41]，但目前仍缺乏明确的指南建议，尚需要设计更完善的RCT研究进一步探究其有效性和安全性。在临床实践中，远端血管闭塞患者的MT治疗选择应充分考虑NIHSS评分、症状及体征、闭塞部位、器械选择、术者经验等因素，要掌握好指征，判断是否具备取栓条件。

3.5 高龄 卒中患者的年龄与其预后密切相关。高龄患者往往预后较差，病死率较高。HERMES研究显示，80岁以上接受MT治疗的患者90 d良好结局的比例高于静脉溶栓患者（29.8%比13.9%），且病死率较标准治疗组略有降低（28.0%比45.0%）[10]。某研究将16项纳入年龄≥80岁、接受MT治疗患者的观察性研究与HERMES研究数据相结合分析，结果显示患者获得成功再通率为78%，90 d良好结局的比例为27%，症状性颅内出血发生率为8%，手术并发症发生率为11%[42]，这提示高龄患者进行MT治疗在技术上是可行的。当前MT治疗指南并未将高龄患者排除在外，但应注意的是高龄患者接受MT治疗后的症状性颅内出血发生率可能更高；对于超过6 h时间窗、卒中前症状严重的高龄患者是否适合取栓仍存在一定的不确定性，在进行MT治疗的决策过程中应考虑更多的危险因素。

4 取栓策略

4.1 桥接取栓与直接取栓 对于前循环AIS-LVO，指南推荐静脉溶栓桥接MT作为首选治疗方案[15]。静脉溶栓虽然能快速、有效地开通血管并改善循环，但也可能延长发病至穿刺时间。近年来发表的4项多中心RCT研究比较了直接取栓与桥接治疗的有效性和安全性。在中国开展的多中心、随机对照DIRECT-MT研究证实发病4.5 h内前循环AIS-LVO患者直接取栓的效果并不劣于桥接治疗[43]。DEVT研究因在期中首次分析时达到非劣效界值而提前终止，其结果显示直接取栓组90 d良好结局的比例明显高于桥接治疗组（54.3%比46.6%，P＜0.05），而两组患者病死率、症状性颅内出血转化率等安全性结局事件差异均无统计学意义（均P＞0.05）[44]。但在日本进行的SKIP研究中，直接取栓相比于桥接治疗在疗效终点均未达到非劣效界值，非劣效性不成立，直接取栓组的任意颅内出血率低于桥接治疗组[45]。最新发表的MRCLEAN-NOⅣ研究发现，在欧洲人群中直接取栓既不优于桥接治疗，也未达到非劣效标准，两组患者症状性颅内出血转化率和病死率比较差异均无统计学意义[46]。此外，基于以上4项RCT研究的Meta分析结果显示，直接取栓组与桥接治疗组90 d良好结局的比例比较差异无统计学意义，而直接取栓的成功再通率和颅内出血风险则更低[47]。总体而言，这4项研究由于人种、病因组成、医疗流程等不同，结论并不一致。另外，由于宽泛的非劣效性界值，DIRECT-MT研究、DEVT研究、MRCLEAN-NOⅣ研究均排除了溶栓后转诊进行取栓的患者，同时存在未使用较阿替普酶再通率更高的替奈普酶进行桥接治疗等局限性。因此，直接取栓与桥接取栓孰优孰劣仍是未知数，需要进一步的临床试验探索。未来在单一比较直接取栓与桥接取栓两种干预方式孰优孰劣的同时，探讨两种干预方式各自最适合的人群或许是另一个值得探索的研究方向。

4.2 支架取栓与抽吸取栓 目前MT的方法主要包括支架取栓、直接抽吸或两者联合取栓。支架取栓的有效性已经在Solitaire（Medtronic，Dublin，Irelan）[3，6-7]、Trevo（Stryker，Kalamazoo，MI）[9]和Embotrap（Cerenovus，Irvine，CA）[48]等多种装置使用中得到证实。直接抽吸首次应用是通过ADAPT技术实现的。相关研究证实直接抽吸取栓较单纯静脉溶栓可改善大血管闭塞患者的预后[49]。一线治疗方式选择支架取栓还是直接抽吸取栓，目前仍存在争议。ASTER研究认为，对于前循环AIS-LVO患者行直接支架取栓与直接抽吸取栓的成功再通率和90 d良好结局的比例比较，差异均无统计学意义[50]。最近发表的一项针对270例患者的多中心随机试验COMPASS研究结果证实，直接抽吸取栓组90 d良好结局的比例并不劣效于直接支架取栓[51]。由此可见，直接抽吸取栓作为一线治疗还是合适的。近期ASTER2研究结果显示，单纯支架取栓组和支架联合抽吸取栓组患者成功再通率比较差异无统计学意义（57.9%比64.5%，P＞0.05），症状性颅内出血发生率和病死率比较差异亦均无统计学意义（均P＞0.05）[51]。但是单独使用随机化后的取栓方式，在无补救治疗操作前，支架联合抽吸取栓组成功再通率更高（59.6%比49.5%），且良好再通率（eTICI 2b50/2c/3）也更高（86.2%比72.3%），该结果可能支持支架联合抽吸取栓作为首选方案，但是仍然需要进一步验证，如综合考虑手术相关费用等情况。基于上述证据，尚不能得出哪种手术方式最佳。随着介入设备的迭代更新，将会有更多新型取栓装置出现，包括综合不同取栓方式的联合装置。在为MT寻找最优硬件设备的同时，也应该积极探索不同取栓方式的最适合人群。

5 小结与展望

近年来，AIS-LVO的MT治疗在很多方面（如流程管理、患者筛选、治疗策略）取得了较大的进展，但是一些问题的解决仍缺乏有力的证据支持，需要继续开展高质量的研究。

目前AIS-LVO的公认治疗方案是基于阿替普酶静脉溶栓的急诊取栓治疗。但阿替普酶存在两大局限性：（1）大血管闭塞的再通率较低；（2）半衰期较短，持续静脉滴注的给药方式不利于患者的桥接治疗。替奈普酶作为第三代静脉溶栓药物，是阿替普酶基因修饰后的变异体，对纤维蛋白的特异性更高，半衰期更长，可单次静脉推注给药，时间更短、更快捷[52-53]。EXTEND-IA TNK研究证实发病4.5 h内AIS-LVO患者桥接前使用替奈普酶的良好再灌注率高于阿替普酶[54]。一项Meta分析也证实相较于阿替普酶，替奈普酶的血管再通率和3个月功能改善率（定义为mRS评分降低1分）更高。EXTEND-IA TNK研究的事后分析证实替奈普酶具有更好的成本效益[55]。有意思的是，EXTEND-IA TNK研究第2部分RCT结果表明，大血管闭塞患者取栓前0.40 mg/kg剂量的替奈普酶并不比0.25 mg/kg剂量的替奈普酶有优势[56]。目前主要的临床诊疗指南尚未就替奈普酶应发挥的确切作用达成一致意见，期待几项正在进行的Ⅲ期试验能阐明最佳剂量，并评估其他潜在适应证。

MT最大的优势是提高再通再灌注率。随着科技的发展，期待未来更多高再通率的溶栓药物、取栓装置和技术的研发，而精准筛选适宜患者、提高半暗带组织存活率并减少并发症的发生，也会为未来再灌注治疗研究提供新的方向。目前，MT和阿替普酶静脉溶栓是AIS-LVO最行之有效的再灌注治疗方式，临床上应依据病理生理机制决定患者的治疗策略，以实现精准治疗。