进展性缺血性脑卒中研究进展

宋水江 荆山

脑卒中具有较高的致残率和致死率，且发病年龄呈年轻化趋势。在住院患者中，缺血性脑卒中占全部脑卒中的82%[1]，其中进展性缺血性脑卒中（progres sive ischemic stroke，PIS）较为常见，发病率为16%~43%，具有更高的致残率和致死率。近年来，随着神经影像学的快速发展，关于PIS的各项临床试验结果被陆续报道[2-3]，本文就PIS研究进展作一述评。

1 PIS概述

目前关于PIS尚无统一定义。在国内外研究及报道中，采用的相关概念主要有卒中进展、早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）、早期复发性缺血性脑卒中等，主要区别在于评价时间窗界定和评估方法不同[4-9]。常用的评价时间窗包括48~72 h、72 h内、7 d内等。国外END研究多采用＜48 h作为评价时间窗，而国内多以发病72 h内、7 d内作为评价时间窗。笔者认为以发病72 h内作为评价时间窗较为合理，因为如果评价时间窗过短，则可能脑卒中尚在自然病程中；如果评价时间窗过长，则可能病情已进入稳定阶段，错过最佳治疗时间，影响疾病转归。关于评估方法，常用的症状评估量表包括斯堪的纳维亚脑卒中量表、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、加拿大卒中量表等。目前国外应用较多的是欧洲进展性卒中研究组的定义，即发病第3天与基线评分相比，斯堪的纳维亚脑卒中量表中的意识水平及上肢、下肢或眼球运动评分降低≥2分和（或）语言评分降低≥3分，或在发病72 h内死亡者[4]。研究表明，卒中后48 h内NIHSS评分增加≥2分应诊断为END[4-9]。基于目前国内NIHSS应用的普遍性，笔者认为发病72 h内NIHSS评分较基线增加≥2分或运动NIHSS评分增加≥1分较为合适，这样便于及时发现进展的患者并给予及时处理，避免症状进一步加重。此外，不同类型PIS的发生率存在差异。在TOAST分型中，腔隙性脑梗死和大动脉粥样硬化性脑梗死的PIS发生风险较高[10-11]，临床上应密切注意这两种类型的脑卒中。

2 发病机制

目前关于PIS的发病机制尚不明确，可能由多种病理生理学机制共同参与。目前提出的主要机制有血流动力学机制、系统性机制和炎症机制等。

2.1 血流动力学机制 Beard等[12]在大鼠PIS模型实验中发现，大鼠发生脑卒中后24 h内颅内压明显增高，进而造成侧支血管灌注压力下降，导致侧支血流量逐步减少，形成侧支循环障碍，而侧支循环障碍、血管闭塞及系统血压降低又会导致相应血管支配区血流量明显下降、灌注压降低，从而造成缺血半暗带部位可逆性损伤进一步加重。当收缩压＜150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，PIS的发生与血压进一步降低呈正相关，颅内灌注压降低是PIS发生、发展的重要血流动力学原因[12-14]。此外，血流动力学变化也可以导致血栓形成。Mistry等[15]在120例急性缺血性脑卒中溶栓后出现END的患者中，发现22例在影像学检查上出现血管内血栓信号原位延长或再栓塞，提示缺血性脑卒中发生后灌注降低、血流缓慢，为血栓形成及体积增大提供条件。

2.2 系统性机制 缺血性脑卒中发生后，凝血功能继发改变，同时产生氧化应激反应，导致血管壁损伤、通透性改变，可造成局部渗血或血肿形成，加重症状[16]。出血转化、癫痫发作、再灌注损伤等各种原因均可导致脑水肿发生，而肿胀的脑细胞又会导致微血管受压、侧支循环障碍，进而引起脑卒中进展[17-18]。

2.3 炎症机制 当脑缺血和再灌注发生后，半影区内增加的羟自由基和过氧亚硝基阴离子可促进蛋白质硝化和氧化、脂质过氧化、线粒体和DNA损伤、炎症反应激活、细胞坏死和凋亡。脑缺血会导致多种损伤相关模式分子被释放，从而触发无菌免疫应答；脑缺血和再灌注也会触发补体系统激活，介导免疫病理损伤[19]，促进PIS的发生、发展。

3 影响因素

PIS发生的危险因素通常分为一般危险因素和独立危险因素。一般危险因素包括年龄、生活习惯、代谢综合征、肥胖程度、超敏C反应蛋白、高纤维蛋白原等，这些指标的变化可影响PIS患者的临床转归，但缺乏特异性[20-21]。独立危险因素包括发病时血压、血糖、同型半胱氨酸、梗死部位、NIHSS评分、动脉粥样硬化、存在微栓子、阿司匹林抵抗等[22]。国内某研究纳入急性大血管闭塞行血管内治疗（endovascular therapy，EVT）的患者1 557例，结果发现入院时NIHSS评分≤8分、全身麻醉、入院时中性粒细胞与淋巴细胞比值＞5、EVT尝试次数＞3次与PIS发病风险呈独立相关[23]。国外一项研究表明，患者入院时CHA2DS2-VASc评分≥5分与心房颤动所致心源性脑卒中患者发生PIS的风险相关。这种密切的关系在颅内动脉粥样硬化患者中更为明显[24]。此外，新近研究发现中重度睡眠呼吸暂停与PIS相关，且两者严重程度呈正相关[25]。

4 预测指标

4.1 影像学指标 影像学检查有助于判读梗死面积、部位及动态变化，在预测END方面具有一定的诊断价值[26-27]。弥散加权成像可超早期显示脑梗死部位及大小，临床上可利用弥散-灌注不匹配区域评判急性期缺血半暗带大小，帮助指导治疗方案的选择和病情预判。CT灌注成像、灌注加权成像等可用来评估颅内灌注及侧支开放情况，预测灌注不足或灌注急剧增加造成的再次损伤。高分辨MRI检查可以帮助分析血管斑块性质，为治疗方案的选择和病情预判提供新的依据。前期研究认为发病12 h内行头颅CT检查显示局部低密度影、大脑中动脉高密度征是PIS的独立预测因子[28]。最近有研究提供了一些新的影像学预测指标。国外某研究对174例椎基底动脉闭塞患者分别予以EVT和药物治疗，结果显示EVT组未能实现再灌注和远端基底闭塞与全因PIS相关；在药物治疗组中，就诊时收缩压较高、发病至出门时间＜24 h、闭塞不完全、梗死核心较大、侧支循环较差等与PIS发病相关[29]。相关研究表明，对于发病后24 h内、NIHSS评分≤5分的前循环大血管闭塞患者，Tmax＞6 s和Tmax＞6 s-弥散加权成像不匹配可用于识别急性大血管闭塞导致轻度卒中后的PIS发生风险[30]。而磁敏感加权成像显示的多发低信号血管影可能是急性脑梗死静脉溶栓治疗后有症状的大动脉狭窄或闭塞导致急性缺血性脑卒中患者发生PIS的预测指标[31]。

4.2 生物化学指标 目前各项生物化学指标均不能很好地预测PIS的发生、发展，但在个体治疗过程中对病情变化的评估具有重要指导意义。其中代谢类指标包括血糖、胆固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸等，炎症和兴奋毒性指标包括C反应蛋白、谷氨酰胺及出血凝血功能指标（如D-二聚体、纤维蛋白原等），以上是PIS监测中应用较多的指标，对临床治疗具有一定的指导意义[32]。此外，有研究认为脑卒中后脱水剂的使用可导致尿素氮与肌酐比值升高，出现血压下降、血液黏稠度增加等改变，其中尿素氮与肌酐比值＞15被认为是相对脱水的指征，易发生PIS[33]。最近国内一项关于急性前循环大动脉闭塞行EVT的研究发现，入院时白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10水平可能是EVT后发生PIS的潜在标志物，并且IL-4、IL-6、IL-10等指标与卒中进展相关[34]。

4.3 分子生物学指标 近年来，越来越多PIS相关分子生物学指标被报道，但是这些指标的特异度和灵敏度尚缺乏大样本临床数据验证。相关研究发现，高水平的脂蛋白磷脂酶A2是动脉粥样硬化型脑梗死病情进展的独立预测因子[35]；基质金属蛋白酶-9水平升高可促进PIS的发生、发展[36]；微小RNA在基因表达的转录后调控中发挥重要作用，参与包括卒中在内的多种疾病的发病机制，可影响卒中的不同阶段[37]。有研究指出，微小RNA-210、微小RNA-320与PIS的发生相关[38]。最新研究提示，与神经系统稳定患者相比，发生PIS且接受机械取栓患者的血栓成分分析结果显示出更高水平的微小RNA-93-5p和更低水平的微小RNA-629-5p[39]。

5 治疗方案

关于PIS的治疗，临床治疗方案多样，尚缺乏统一的治疗规范。目前主要策略为纠正与病情进展有关的血流动力学改变，控制危险因素，并针对患者具体情况采取个体化治疗和综合治疗措施，限制脑损害的进展。各研究将PIS的治疗分为基础治疗和特异性治疗，其中基础治疗包括进入急性卒中单元治疗、神经保护治疗和控制危险因素等，而特异性治疗主要包括增加脑血流量、开放被阻塞的动脉、限制血栓扩展等[40]。特异性治疗主要为开通受阻血管和药物治疗，其中药物治疗方案包括阿司匹林、替罗非班、双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）、他汀类药物、抗凝药物、抗凝联合抗血小板等[40-43]。

5.1 血管内治疗

5.1.1 机械取栓 机械取栓可明显改善大血管闭塞PIS患者的神经功能。一项国外研究纳入终末颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞PIS患者242例，其中195例接受机械取栓治疗，47例接受最佳药物治疗（非随机分配，治疗方式由主治医师决定）；根据中位估计梗死进展率（estimated infarct progression rate，eIPR）将患者分为快速进展组（eIPR≥4.8 mL/h）和缓慢进展组（eIPR＜4.8 mL/h），结果显示机械取栓可以显著降低快速进展的大血管闭塞PIS患者梗死生长速度和最终梗死体积，对快速进展和缓慢进展患者的神经功能均有明显改善作用[44]。

5.1.2 颈动脉支架植入术（carotid artery stenting，CAS）CAS对有症状颈动脉狭窄PIS患者安全、有效。一项回顾性研究分析了71例在卒中发作后14 d内行CAS的PIS患者临床资料，所有患者均存在有症状的颈动脉狭窄；根据术前病理生理状态和神经影像学特征将患者分为紧急CAS组和预防性CAS组，其中紧急CAS组患者在卒中发作或神经功能恶化时立即行CAS，而预防性CAS组患者在卒中发作48 h至14 d内且神经功能稳定时行CAS。该研究结果显示紧急CAS组术后NIHSS评分明显改善（P＜0.05）；紧急CAS组3个月后改良Rankin量表评分0~2分的比例明显低于预防性CAS组（P＜0.05）；两组患者治疗并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示对于存在有症状的颈动脉狭窄的PIS患者，可考虑行紧急CAS，因为他们可能迅速进展为完全性卒中。

5.2 卒中单元治疗 卒中单元是指能提高住院脑卒中患者疗效的医疗管理模式，可为脑卒中患者提供药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复和健康教育等[45]。国内外指南推荐所有急性缺血性脑卒中患者均应进入卒中单元治疗[46-47]。研究表明，急性脑卒中患者进入卒中单元有助于降低致残率和致死率[48]。因此，对于有条件的医疗单位，应将急性缺血性脑卒中患者收入卒中单位进行综合治疗。

5.3 神经保护药物治疗 早期应用神经保护药物可以有效改善PIS患者的预后。目前部分治疗靶向谷氨酸介导的兴奋毒性、氧化和氧化应激以及炎症反应的药物被证实对PIS具有神经保护作用[19]。

5.3.1 人参皂苷Rd 国内一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的脑卒中临床研究共纳入发病72 h内的缺血性脑卒中患者428例，分成两组并分别给予人参皂苷Rd注射液与安慰剂进行治疗，结果显示人参皂苷Rd与缺血性脑卒中患者的预后存在明显相关性，提示缺血性脑卒中发作72 h内应用人参皂苷Rd有助于促进神经功能的恢复[49]。

5.3.2 尿酸 尿酸是人体嘌呤分解代谢的最终氧化产物，占血浆总抗氧化能力的2/3。基础研究证实，尿酸可预防谷氨酸诱导的体外细胞死亡[50]，抑制活性氧、活性氮以及过氧亚硝酸盐介导的损伤，减少梗死体积，并改善短暂或永久性脑缺血发生后的功能损伤[51-53]。某临床随机对照试验也证实了尿酸与阿替普酶联合应用治疗急性缺血性脑卒中的安全性，虽然该试验未显示尿酸在主要结果中的疗效（随访90 d改良Rankin量表评分），但尿酸确实能降低END发生率，且尿酸组相较于安慰剂组有更多患者在随访时获得完全功能独立[54]。此外，有研究证明尿酸可以减少梗死的发生，并改善预定义患者亚组的功能结果，如女性、治疗前高血糖、早期血管再通等患者[55-56]。

5.3.3 依达拉奉 该药的疗效目前仍存在争议。小样本试验结果显示，联合应用依达拉奉与标准疗法可以改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能[19]。

5.3.4 芬戈莫德 该药是神经胺-1-磷酸盐受体激动剂。急性缺血性脑卒中发作72h内应用芬戈莫德可以有效改善继发性组织损伤，减轻神经功能损害[19]。

5.4 抗血小板治疗

5.4.1 阿司匹林 阿司匹林可以通过抗血小板聚集来缩小缺血性脑卒中后梗死灶的体积，同时它还具有抑制谷氨酸释放的作用，可以降低PIS的发生风险。阿司匹林是目前临床上PIS防治的重要选择之一。国外一项研究纳入发病24 h内的初次发作半球缺血性脑卒中患者238例，其中63例在卒中发作时接受阿司匹林75~500 mg/d治疗，观察其END发生率（END定义为入院至48 h加拿大卒中量表评分下降≥1分）。该研究结果显示，未服用阿司匹林的患者END发生率是服用阿司匹林患者的8倍；校正PIS相关因素后，在卒中发生后使用阿司匹林能降低97%的PIS发生风险[57]。另一项研究报道了卒中前阿司匹林的使用与血栓负荷、梗死体积、出血转化、END和功能结局的关系，结果显示卒中前使用阿司匹林可使梗死体积减少30%，特别是大动脉粥样硬化卒中患者的梗死体积能减少45%；对于心源性栓塞性卒中患者，卒中前使用阿司匹林可使END发生率降低50%；而卒中前阿司匹林的使用与出血转化无显著相关性[58]。

5.4.2 替罗非班 该药是一种新型抗血小板药物，在小血管闭塞性PIS治疗中具有一定的疗效。一项开放性队列研究表明，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班对PIS患者有效，其中小血管闭塞性患者治疗24、48 h及结束疗程后NIHSS评分均较治疗前明显降低[43]。此外，该研究结果还提示替罗非班可以改善小血管闭塞性PIS患者的预后，但是对大血管阻塞性PIS患者的疗效不明显。

5.4.3 DAPT DAPT可以改善PIS患者的神经功能，且不增加出血风险。一项单中心、回顾性队列研究结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷可以有效改善进展性腔隙性脑梗死患者的功能结局，且安全性良好[41]。该研究纳入了458例腔隙性脑梗死患者，其中130例发生PIS，97例PIS患者接受DAPT，结果显示DAPT组达到主要研究终点（出院时NIHSS评分至少达到入院时评分）的比例明显高于未接受DAPT组，且所有接受DAPT的患者均未发生出血相关并发症，无论之前是否接受溶栓治疗。

5.5 他汀类药物治疗 他汀类药物能否为PIS患者带来获益仍有待证明。中国台湾一项前瞻性研究纳入急性缺血性脑卒中患者172例，并分为他汀类药物提前干预组43例和无他汀类药物提前干预组129例（其中66例患者在卒中发生后使用他汀类药物治疗，63例不使用他汀类药物治疗），检测各组患者脑卒中发生后不同时间点血小板活化标志物CD62p和CD63水平，结果显示他汀类药物提前干预能明显降低血小板活性，但是在卒中发作后使用未显示出差异[42]。另有一项研究联合他汀类药物和DAPT预防分支动脉粥样硬化病患者END和复发性卒中的发生，目前正在进行中[59]。对于发病前已经使用他汀类药物的患者，在发病和进展后继续使用他汀类药物治疗是临床选择之一；对于发病前未使用他汀类药物治疗的患者，能否从他汀类药物治疗中获益还有待研究证明。

5.6 抗凝药物治疗

5.6.1 肝素 相关研究表明，肝素治疗PIS难以达到临床预期疗效，不能阻止患者神经功能的继续恶化[60]。

5.6.2 阿加曲班 该药可通过与凝血酶催化位点可逆性结合，达到直接抑制凝血酶的作用。在国内已被推荐用于急性缺血性脑卒中的早期治疗，其中重点推荐用于PIS的治疗[61]。

国内一项研究纳入502例急性缺血性脑卒中患者，其中35例予以阿加曲班联合DAPT，467例仅予以DAPT；结果显示与DAPT组相比，阿加曲班联合DAPT组未出现END；与倾向得分匹配前相比，阿加曲班联合DAPT组NIHSS评分住院后7 d较基线明显下降，但倾向得分匹配后差异不明显；两组患者均未发现有症状的颅内出血[62]。以上结果提示阿加曲班与DAPT的短期联合应用治疗急性缺血性脑卒中是安全的。国内最新一项研究也提示阿加曲班联合DAPT可预防分支动脉粥样硬化病患者的END[63]。目前国内正在开展一项阿加曲班治疗急性PIS的前瞻性、多中心随机对照研究，旨在观察在标准内科治疗基础上加用阿加曲班治疗急性PIS的疗效和安全性，预计今年完成。

5.7 其他治疗

5.7.1 诱导高血压疗法 诱导高血压可促进腔隙性PIS患者的运动功能恢复。韩国一项回顾性分析显示，利用去甲肾上腺素诱导高血压可促进进展性腔隙性脑梗死患者运动功能的恢复[64]。

5.7.2 控制危险因素和对症支持疗法 针对患者个体情况，对PIS的危险因素进行及时干预，同时给予对症支持治疗，包括调整血压、纠正血糖、控制体温、预防感染、纠正水电解质酸碱紊乱等[47]。约70%的缺血性脑卒中患者急性期血压升高，多数患者在卒中后24 h内血压自发降低，但血压过高或过低都可能导致卒中进展。目前对于PIS患者的血压控制目标和药物选择还需要可靠的研究证据。约1/3的缺血性脑卒中患者在入院时血糖水平较高，且与不良结局相关。目前普遍认为临床上应对卒中后高血糖进行控制，但对于采取何种降血糖措施和目标血糖值尚无定论。对于体温升高的患者，应寻找和处理发热原因，如存在感染应给予抗感染治疗。

5.7.3 给氧治疗 最近研究指出，对急性缺血性脑卒中患者进行给氧治疗，包括低流量、高流量吸氧和高压氧治疗等，能改善缺血半暗带区域的细胞代谢能力，延缓疾病进展；但具体氧浓度、治疗时间及周期等仍需进一步研究明确[65]。此外，给予健康宣教、康复治疗及优化生活方式等干预措施也至关重要。

6 小结

PIS的致残率和致死率均高于一般脑卒中，可对家庭和社会造成沉重的负担。PIS的发生是多种原因、多种机制共同作用的结果，与血压、血糖等多个因素有关。早发现、早治疗对PSI患者的预后非常关键。而影像学技术的发展为预测PIS提供了有利的帮助，多项生物化学指标和分子生物学指标在实际临床应用中也有一定的预测价值。目前临床上针对PIS有多种治疗策略，虽然仍需要高质量的循证医学证据支持，但仍可为临床提供帮助。