未破裂颅内动脉瘤筛查和治疗进展

张建民

颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）是指发生在颅内动脉血管壁上的异常生长性膨出，是造成蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的首位病因，其致残率及致死率均较高。在脑血管意外中，IA所占比例仅次于缺血性卒中和高血压脑出血，且好发于40~60岁的中老年女性。由于IA起病隐匿、破裂后病情严重，故针对未破裂IA的筛查和治疗得到越来越多的重视。随着研究的不断开展，临床上针对未破裂IA的筛查和治疗在近年来得到进一步发展。本文将从IA筛查人群、筛查手段、IA破裂风险评估及处理策略等方面作一述评。

1 IA筛查人群

多数未破裂IA缺乏特异性的临床症状，仅少部分患者因头痛、眼睑下垂等症状就诊而被发现[1]。因此，对于无症状的未破裂IA，临床诊断较为困难。据报道，世界范围内IA患病率约为3.2%（MR筛查）[2]，而我国人群IA患病率高达7%（MR筛查）[3]。由于IA患者每年破裂者不足1%，故在人群中进行广泛筛查可能会引起不必要的焦虑和恐慌，并造成医疗资源的浪费。目前认为，IA的筛查需要综合IA患病率、预计的疾病发病率、检测成本及效益、检测相关的压力及焦虑等社会因素等进行审慎地决策。

多项研究表明，IA的发生与患者年龄、吸烟、酗酒、高血压、性别（女性多于男性）、高脂血症、空腹血糖水平、家族史和遗传病等因素有关。约20%的IA患者自诉有动脉瘤性SAH的家族史（至少一个直系亲属患有SAH）。针对家族性IA的研究发现，＞30岁、吸烟、合并高血压且有动脉瘤家族史的患者IA患病率（至少检出1个IA）为19.1%[4]。IA的发生可能与多种遗传病相关，包括常染色体显性多囊肾病、Ⅰ型神经纤维瘤病、马凡综合征、Ⅰ型多发性内分泌腺瘤、弹性假黄瘤病、遗传性出血性毛细血管扩张症和Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型及Ⅳ型等。某研究对常染色体显性多囊肾患者进行MR血管成像（MR angiography，MRA）检查，结果发现IA发生率为12.4%[5]，其中＞30岁、有家族史的患者发病风险增高1.968倍[6]。但值得注意的是，所有IA相关遗传病至多解释10%未破裂IA患者的发病原因。美国国家神经疾病和脑卒中研究所资助的FIA研究曾尝试基于一定标准的动脉瘤大规模筛查，具体标准包括动脉瘤相关疾病家族遗传史（至少有2个受影响兄弟姐妹或≥3个受影响的全部家庭成员）；如果无家族史，则在满足年龄＞30岁且吸烟或有高血压病史时进行筛查[4]。该研究最终对74185186个家庭的303例患者进行MRA检查，其中58例患有至少1个IA[4]。由此可见，根据IA高危因素进行筛查的阳性发现率仍较低。

综上所述，对于有家族史和（或）患有与IA发生相关遗传病的人群，尤其是女性、年龄＞30岁、吸烟或有高血压病史的患者，建议行CT血管造影（CT angiography，CTA）或MRA等无创检查，若发现或怀疑为IA，可考虑行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查确诊。

2 IA筛查手段

DSA检查仍是诊断IA的金标准。在经验丰富的中心，这种有创检查的并发症发生率在0.5%以下。高质量的旋转造影和三维重建（3D-DSA）技术不仅可以降低漏诊率，并且在描述IA形态、显示瘤颈和邻近血管关系、辅助制定治疗方案等方面优于普通DSA检查。研究表明，DSA的灵敏度较高，尤其是对于直径＜3 mm的动脉瘤[7]。虽然DSA检查是诊断IA及其他血管类疾病的金标准，但它作为一种有创检查，存在一定的风险，可能造成的并发症包括与对比剂有关的过敏事件、脑梗死、IA破裂、动脉损伤等。在肾功能不全或Ehlers-Danlos综合征的患者中，血管造影检查的风险较高，对于此类患者的检查，应尽量采用无创成像技术。此外，DSA检查还有潜在的放射风险。

随着多排探测器CT机的发展，CTA检查经常被添加到CT中用于辅助诊断。与3D-DSA相比，多排CT检查对动脉瘤的灵敏度、特异度和准确性均非常高，分别达到0.963、1.000、0.946。但是，CTA检查对较小动脉瘤（＜3 mm）的灵敏度较低，其灵敏度、特异度和准确性分别为0.818、1.000和0.933。相较于其他检查，CT检查在鉴别血管壁钙化和血栓形成方面的价值更明显。对于部分经验丰富的显微手术医生，在行手术夹闭动脉瘤前有时仅CTA检查就已足够。然而，CTA检查尚不能完全替代DSA检查，理由如下：（1）受制于成像原理，CTA三维重建有时无法准确地描绘真正的IA形态及其与邻近血管的解剖关系；（2）单时相的CTA检查并不能显示血流动力学信息；（3）CTA检查结果可能受到来自骨骼和金属（支架、弹簧圈和动脉瘤夹）伪影的影响。因此，临床上并不推荐单纯以CTA检查结果作为IA治疗决策的依据。尽管存在这些缺点，但由于其较高的灵敏度和特异度，CTA检查仍被视为用于IA检测和筛查的首选无创检查手段。

利用MRA检查IA通常使用时间飞跃法（time of flight，TOF）或对比剂显影法，但目前尚无高级别证据证明哪种方法更优。据报道，MRA检查的灵敏度为0.740~0.980，可推荐作为高危人群的筛查手段。某研究表明，对于经验丰富的阅片者，MRA检查IA的灵敏度为0.790[8]。然而，动脉瘤的大小也会影响MRA检查结果。对于直径＞3 mm的动脉瘤，MRA检查的灵敏度为0.890，提示MRA作为筛查未破裂IA的主要方法，对于直径＞3 mm的动脉瘤可能更为有效。有研究比较了3T TOF-MRA与DSA检查小动脉瘤（≤5 mm）的结果，发现MRA具有非常高的准确性（0.964~0.973）[9]。对于有颅内介入和开颅治疗史的患者，在颅底和周围的金属植入物（如支架、弹簧圈和动脉瘤夹）处行MRA检查可能出现伪影。与普通MRI检查一样，对患者进行MRA检查前应注意磁性环境，确保患者体内金属植入物与MRI兼容。由于MRA检查没有电离辐射或对比剂相关的风险，故肾功能不全或有辐射暴露风险的患者可首选MRA进行筛查。

3 IA破裂风险评估

IA破裂的预测是复杂且困难的。除了常规的临床和形态学信息外，近年来计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）参数、MR瘤壁成像提示的信息被认为是破裂的重要预测指标，并展开了大量研究。

过去10年已经引入并研究了许多血流动力学参数，如壁切应力（wall shear stress，WSS）、振荡剪切指数等。这些血流动力学参数与IA破裂相关，但具体关系仍存在争议。一些研究认为，与未破裂IA相比，破裂IA可以观察到更高的WSS[10-11]，但也有学者报道了相反的结果[12-13]。Cebral等[11]在9个破裂IA的破裂点上评估壁的厚度、硬度以及与血流动力学的相互作用，结果发现薄而硬的动脉瘤壁区域高WSS与破裂最为相关。相反，Omodaka等[12]对6个大脑中动脉瘤进行CFD模拟，并在开颅手术中发现其破裂点，结果显示同一时间在破裂点上的WSS明显低于未破裂的动脉瘤壁。Meng等[13]认为，高WSS和正WSS梯度可以触发壁细胞介导的破坏性重塑，而低WSS和高振荡剪切指数则可以触发炎症细胞介导的破坏性重塑。首先，在血流喷射区的高WSS与动脉瘤的发生有关。而动脉瘤发生后，其生长过程取决于WSS高或低。如果WSS很高，则会导致细胞基质变性和细胞凋亡，即使动脉瘤很小也可能破裂；如果WSS较低，则动脉瘤可能会生长变大，因为缓慢的循环和血流流动环境紊乱引起的炎症会促进动脉粥样硬化斑块形成，进而加剧炎症反应。

目前针对IA破裂的血流动力学研究多基于破裂IA与未破裂IA之间的比较。但通过对动脉瘤破裂前后的血流动力学研究表明，动脉瘤破裂导致的形态变化将导致WSS发生20%~30%的变化[14]。因此，将未破裂IA与破裂IA进行比较可能无法得出有效的破裂风险评估。为解决这一矛盾，后续涌现出很多针对随访破裂IA患者在破裂前影像的血流动力学分析研究。Takao等[15]使用破裂前拍摄的动脉瘤影像分析了破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤，结果显示破裂动脉瘤患者WSS明显降低，但仅在颈动脉瘤中发现WSS比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

动脉瘤壁变薄也同样被认为是动脉瘤未破裂的危险因素。Kadasi等[16]评估了动脉瘤壁外科检查结果和WSS的作用，发现薄壁与低WSS有关。Suzuki等[17]报道了50例大脑中动脉瘤的瘤壁状况和CFD参数，发现最大PD值对应于动脉瘤薄壁区域，同时手术显微镜观察到的真实壁状况与CFD颜色编码图像存在较强的主观性。目前关于哪些血流动力学指标有助于预测IA破裂仍存在争议，但仍能利用CFD不断优化的其他参数来评估IA破裂风险[18-19]。

最近基础研究表明，动脉瘤壁炎症在IA的病理及生理过程中起着重要作用[20-22]。然而，在体内对动脉瘤壁进行可视化分析仍然是一个跨学科的挑战。MR血管壁成像是高级成像技术的研究热点，因为它可以为未破裂IA的风险预测提供新的参考[23-24]。目前与IA破裂风险相关的MR特征主要是动脉瘤壁强化[24-26]。一项针对未破裂动脉瘤MR瘤壁成像研究的回顾性分析结果显示，瘤壁增强的发生率为29%~74%[24]。在多数研究中，瘤壁强化与动脉瘤大小之间的相关性最强，其次是不规则的动脉瘤形状和动脉瘤位置。综合动脉瘤壁组织病理学分析结果，动脉瘤壁强化可以通过动脉瘤壁的变性来解释。

此外，炎症、血管壁增厚与瘤壁增强有关，但目前即使通过7T-MRI检查也不能看到所有的动脉瘤壁。有研究探索了壁薄与血流动力学之间的关系，发现动脉瘤壁增强可能提示动脉瘤的脆弱性以及重塑后变薄和形成子囊的动脉瘤壁[27]。

4 未破裂IA的处理策略

随着无创影像学检查的普及，越来越多的未破裂IA被发现。但由于IA具有较高的患病率和较低的自然破裂风险，又考虑到不同医学中心救治水平的差异，未破裂IA的治疗指征存在不少争议。笔者认为，对于未破裂IA的治疗策略，应综合IA本身因素（是否引起症状、IA大小、位置、形态和生长情况等）。流行病学因素（年龄、性别、生存状态、是否存在一级亲属IA破裂的家族史等）以及患者心理状态等多种因素权衡考虑。目前普遍认为，症状性未破裂IA应给予积极治疗，尤其是伴有新发神经系统症状，不论动脉瘤的大小，都应积极采取手术治疗。因为这些症状的出现可能与IA体积的迅速增大或少量渗血相关，提示IA近期发生破裂出血的可能性极大。因此，症状性IA是手术的绝对适应证，应尽快采取手术治疗，以免延误时机，导致致命性的出血。10%~43%的患者在发生SAH前可能出现警告性头痛（前哨头痛），而出现前哨头痛的患者近期发生再出血的风险将增加10倍。这种症状大多发生在SAH前2~8周。其次，尽管IA破裂出血的风险与瘤体大小的相关性还存在争议，但有研究表明，IA的瘤体大小与破裂出血风险呈正相关；直径＜7 mm且既往无SAH病史的未破裂IA患者出血率约0.1%/年，若既往有SAH病史，则出血率增加至0.4%/年；对于直径＞7 mm的IA患者，出血风险明显增加，其中7~12 mm、＞12~24 mm和＞24 mm患者年破裂率分别为1.2%、3.1%、8.6%[28]。考虑到血管测量时的误差约为2 mm，因此有学者建议在7 mm分界值的基础上±2 mm的标准差，可能使99%有破裂风险的患者得到治疗[29]。但上述研究结果主要基于西方人群，至于能否推广应用到东方人群，目前争议较多。日本一项关于小型未破裂动脉瘤的观察研究（SUAVe研究）随访了448例直径＜5 mm的未破裂动脉瘤患者，结果发现年破裂率达0.54%，其中年轻、合并高血压、多发动脉瘤的患者风险明显增高[30]。日本另一项单中心随访研究报道直径＜5mm的动脉瘤患者年破裂率为0.8%，与直径5.0~9.9 mm的动脉瘤患者（1.2%）比较差异无统计学意义（P＞0.05）[31]。一项Meta分析结果提示，动脉瘤破裂风险可能存在人种间的差异[32]。国内一项大样本研究表明，我国人群IA中位最大径为5.63 mm，其中≤7 mm的占70.3%[33]。一些亚洲专家认为东方人群动脉瘤破裂的分界值可能小于西方人群，故将东方人群的动脉瘤治疗下限进行适当调整是合理的。此外，IA并非静止不动的。Koffijberg等[34]认为IA的生长是不连续的，IA破裂前可能存在突然增大的过程。Jou等[35]建立了IA生长率的数学模型用于预测破裂风险，但目前尚未得到推广应用。对于直径＜5 mm的IA治疗，临床决策中应综合考虑各种因素，充分估计IA破裂的风险，需要考虑IA形态和位置。有研究表明，后循环、后交通和前交通动脉动脉瘤破裂出血的风险最高，而颈内动脉海绵窦段动脉瘤破裂的风险很低，即使破裂也不会引起严重的SAH[36]。此外，形态不规则、伴有子囊的动脉瘤破裂风险明显升高，是不伴子囊动脉瘤的1.63倍。ISUIA研究由于其设计缺陷，被公认严重低估未破裂动脉瘤的破裂风险[37]。Juvela等[38]的研究由于随访时间长（19.7年）且无手术选择偏倚而被学者广为接受，该研究发现IA患者10年累积出血发生率为10.5%，与手术治疗的风险相当。另有研究表明，颅内多发动脉瘤破裂风险明显高于单发动脉瘤，因此应该实施更为积极的治疗策略[39]，该观点被学者广泛接受。家族性动脉瘤由于发病机制不明、常伴有遗传性结缔组织病、发病年龄较小、多发比例高等原因，较非家族性动脉瘤有着更高的破裂风险。此外，对于患有某些基础疾病而需要长期口服抗凝药物或抗血小板药物的IA患者，由于一旦破裂导致灾难性出血的可能性较大，多数专家建议对于此类患者应采取积极的干预措施。对于那些未治疗的未破裂IA患者，也应定期随访，若有直径变化或形态改变，应尽早干预。未破裂IA患者的生活质量明显下降，存在较为严重的焦虑或抑郁情绪[1]。即使未破裂IA患者被告知治疗的获益很小或获益不肯定，由于过大的心理压力，他们往往放弃文献所推荐的保守治疗而坚持要求手术治疗，从而获得心理上的安慰。患者希望改善生活质量的强烈要求，可能使风险-获益分析更倾向于采取干预措施[40]。在临床上，对于这些患者的干预方式应更为灵活。

对于未采取手术或血管内干预的未破裂IA患者，通常建议行常规影像学检查随访。研究证实，动脉瘤可能随着时间延长而增长[18，34]，而随访期间出现间断增长是IA破裂出血的危险因素之一[41]。然而，目前尚无专门针对影像学随访方式或时间间隔的大规模研究。现有研究表明，在初次发现IA后的6~12个月内应进行首次影像学检查随访[42]，然后建议每年1次影像学检查随访，或在观察到动脉瘤无显著变化且病情稳定时改为每2年1次影像学检查随访。但如果患者年龄或其他相关合并症等因素导致IA手术干预的风险极大提高或侵入性干预极大减少，则可以考虑终止影像学检查随访[43]。目前大部分研究选择CTA、MRA检查进行随访[41，44-45]，但是目前尚无明确证据证明哪种检查是最合适的。由于TOF-MRA不需要使用静脉对比剂且患者无需接受X线辐射，故在患者长期影像学检查随访中可能是更为合适的检查方法[45]。对于具有MRA禁忌证或无法配合MRA检查的IA患者，CTA仍然是可行的选择。