经导管主动脉瓣置换术后抗栓策略研究进展

陈泓臻 胡豪畅 沈伟 林少沂 陈晓敏

主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）是由于先天结构异常、风湿热或瓣膜钙化等原因所致主动脉瓣口面积缩小的一种疾病。重度AS 患者可出现心绞痛、呼吸困难、眩晕、晕厥、猝死等临床表现。以往外科多采取主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）治疗AS，但对于一般情况较差的患者，行外科手术的风险将大大增加。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可作为不耐受外科手术的AS 患者的替代方案，它是一种以导管经股动脉等动脉入路或心尖到达主动脉瓣部位并释放人工瓣膜以替代原主动脉瓣的介入手术。术者在建立入径后，首先需在高频临时起搏下使用球囊预扩主动脉瓣口，再经输送装置将人工瓣膜释放于原主动脉瓣位置，经自扩张或球囊扩张方式固定[1]。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC） 推 荐SAVR 中 高 危（STS/EuroscoreⅡ评分≥4%）及年龄≥65 岁的重度AS 患者改行TAVR[2-3]。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）则建议根据多种因素（如STS/EuroscoreⅡ评分≥4%、年龄≥75 岁、既往心脏手术史等）综合评定是否选择TAVR[4]。越来越多研究证实TAVR 治疗AS 的优势[5-8]，未来或将替代SAVR 成为重度AS 的首选治疗方案。但临床证据显示，TAVR 术后可出现心脏传导阻滞、卒中、瓣周漏等并发症[1]。其中TAVR 术后卒中的发病机制尚未完全阐明，目前认为可能与血小板活化、残余跨瓣压差以及瓣膜展开不全引起的小叶活动度降低等机制有关[9]，因此TAVR 术后需要常规抗栓治疗。然而，不同抗栓药物对各种血栓风险的效应各异，对于合并心房颤动等疾病的患者，抗栓策略则更为复杂。目前虽然已有指南对TAVR 术后抗栓策略作出推荐，但结论尚未完全一致。因此，本文就TAVR 术后抗栓策略研究进展作一综述，以期为制定更完善的个性化抗栓策略提供依据。

1 TAVR 术后血栓相关事件危险因素

TAVR 术后血栓相关事件主要包括卒中、生物瓣功能障碍（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）、瓣膜血流恶化等，可明显影响TAVR 患者预后。研究证明，多种因素与术后血栓相关事件密切相关。基于STS/ACC TVT 数据的研究结果显示，TAVR 术后30 d 内易发生缺血性卒中，其中女性、高龄、非经股动脉手术、合并高血压、有外周血管疾病史、有卒中史、有短暂性脑缺血发作史、血小板计数升高的患者更易发生，但未提示合并心房颤动、心房扑动患者术后易发生卒中，可能与术后人为选择抗凝治疗有关；此外，该研究发现术后30 d 内卒中与短期死亡率存在相关性[10-11]。ADVANCE 研究结果显示，不同阶段的卒中风险因素并不完全一致，其中既往发生过心房颤动、外周血管并发症等提示TAVR 术后2~30 d 高卒中风险，既往冠状动脉搭桥手术史与TAVR 术后31~730 d 高卒中风险有关[12]。FRANCE研究结果发现，在股动脉入路、既往TAVR 手术史、瓣膜面积≤23 mm、中重度肾脏衰竭患者中，BVD 发生率明显升高[13]。Del Trigo 等[14]开展的一项多中心研究结果提示，未接受过抗凝治疗、瓣中瓣TAVR、瓣膜面积≤23 mm、高体重指数等是瓣膜血流恶化的独立预测因素。

综上所述，TAVR 术后血栓相关事件危险因素较为复杂。在临床实际工作中，应准确把握患者的抗栓需求，及时调整抗栓策略。

2 TAVR 术后抗栓策略

TAVR 术后抗栓治疗可分为抗血小板治疗（antiplatelet therapy，APT）和口服抗凝治疗（oral anticoagulant therapy，OAT）。2017 年ESC 瓣膜病管理指南推荐无抗凝指征患者TAVR 术后采取长期单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT），并根据出血风险予3~6 个月双联抗血小板治疗（double antiplatelet therapy，DAPT）；而有抗凝指征的患者需要终生抗凝[4]。2017 年AHA/ACC 指南推荐TAVR术后6 个月内予DAPT，之后长期予SAPT。2020 年AHA/ACC 指南将DAPT 的推荐时长由术后6 个月改为术后3~6 个月，且仍建议低风险患者应用3 个月维生素K 拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA），并根据新的证据建议无抗凝指征患者术后在阿司匹林基础上不应联用利伐沙班[3]。然而，目前相关研究的证据仍较少。

2.1 APT 2017 年AHA/ACC 指南[2]与2017 年ESC指南[4]在TAVR 术后DAPT 的推荐持续时长方面存在差异。近年来开展了较多TAVR 术后APT 策略的研究，旨要为SAPT 与DAPT 的选择提供参考。其中ARTE 试 验（n=222）[15]、Popular TAVI 队 列 研 究（n=690）[16]和Toshiki 等Meta 分析（n=2 498）[17]结果均表明，TAVR 术后3 个月内采取SAPT 的大出血风险低于DAPT，且不增加心肌梗死、卒中和死亡风险。另一项ITER 的倾向匹配分析（n=1 210）结果显示，术后30 d 内采取SAPT 的患者死亡及大出血风险明显低于DAPT 患者[18]。针对中长期DAPT 与SAPT 的选择，Lin 等[19]的Meta 分析（n=1 086）、Pellegrini 等[20]的Meta 分析（n=3 056）、基于STS/ACC TVT 的观察性研究（n=16 694）[21]以及ITER 的倾向匹配分析（n=1 210）[18]结果均显示，长期SAPT 患者发生卒中、BVD、死亡的风险与DAPT 患者接近，而出血风险明显降低。

此外，不同用药方案之间也存在差异。REAC-TAVI 研究比较了氯吡格雷与替格瑞洛的临床疗效，结果显示替格瑞洛抗血小板效果更强，且血小板高反应性发生率更低，该研究建议TAVR 术后应用替格瑞洛[22]。FRANCE 试验结果显示，使用阿司匹林的患者术后远期死亡率与使用氯吡格雷患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）[13]。因此，阿司匹林、替格瑞洛或许更适用于TAVR 术后的抗栓治疗。由于亚洲人群具有更高的出血风险，临床上可以考虑TAVR 术后在阿司匹林的基础上联用替格瑞洛，但其具体疗效仍有待进一步研究明确。

综上所述，多项研究证实SAPT 对比DAPT 在减少术后出血风险方面的优势，因此目前TAVR 术后的APT 趋向于全程SAPT。虽然部分研究结果提示DAPT 可能进一步降低主要不良心血管事件、卒中及死亡的发生率，但由于样本量不足以证明显著性差异，因此仍需更大样本的临床研究证实。

2.2 口服抗凝药（oral anticoagulant，OAT） OAC 是通过抑制凝血因子、阻断凝血途径而发挥抗凝作用的一类药物。目前临床上用于TAVR 术后抗栓治疗的OAC 主要有VKA、新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOAC），两者在作用机制、药代动力学等方面均有差异。既往ROCKET-AF 研究[23]、RE-LY研究[24]、ARISTOTLE 研究[25]结果显示，NOAC 在平衡出血及血栓风险方面具有明显优势，且NOAC 的应用较VKA 更便捷，或可提高老年患者的用药依从性。2019 年AHA 心房颤动管理指南推荐伴有机械瓣的心房颤动患者应优先使用VKA[26]，然而VKA在原有抗凝指征患者行TAVR 术后应用的优势仍未可知，部分研究提供了相关证据。ITER 的观察性研究（n=326）[27]、Ueyama 等[28]的Meta 分析（n=2 569）结果均提示TAVR 术后应用NOAC 与VKA 的患者在卒中、大出血及死亡等发生风险方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。Jochheim 等[29]的观察性研究（n=962）、Liang 等[30]的Meta 分析（n=5 089）结果提示长期应用NOAC 与VKA 的出血风险接近，但可能增加主要不良心血管事件及死亡的发生风险。

由于华法林的半衰期较长、效果易受食物或药物影响等，TAVR 术后因瓣膜风险需要短期抗凝时的用药选择仍有待进一步探索明确。关于TAVR 术后应用NOAC 对比VKA、常规治疗方案的优劣，目前正在进行的随机对照试验有ENVISAGE-TAVI AF 试验、ATLANTIS 试验等。

2.3 APT 对比OAT 上述研究表明，TAVR 术后患者均能从APT 和OAT 中获益，但是由于APT 与OAT 的作用机制不同，两者在减少血栓相关事件发生方面的作用也存在差异。GALILEO 研究结果显示，TAVR 术后3 个月后单用利伐沙班患者全因死亡、大出血等事件的发生风险较单用阿司匹林患者均明显增加[31]，这被作为2020 年ACC 指南Ⅲ类推荐的证据[3]。可见，对于术前无抗凝指征的患者，TAVR 术后长期抗栓策略应首选APT。另一项基于PARTNERⅡ试验的观察性研究结果显示，在有抗凝指征（CHA2DS2评分≥2 分）的心房颤动患者中，TAVR术后仅OAT、仅APT、APT 联合OAT 患者2 年内死亡或卒中发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）[32]。可见，对于术前有抗凝指征的患者，术后长期应用OAC 或APT 并不明显影响预后。结合GALILEO 研究结果，APT 对TAVR 术后用药具有指导意义[31]。同时该研究结果还提示长期APT 可明显降低脑血管事件发生率，但由于非OAT 组与OAT组患者基线特征存在明显差异，可能导致非OAT 组患者应用APT 后的预后更好，因此仍推荐存在心房颤动等抗凝指征的患者TAVR 术后优先采取抗凝。SCS-ACC TVT 回顾性研究结果，TAVR 术后DAPT与否、OAT 与否、DAPT 对比OAT 的30 d 内卒中发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），这表明不同抗栓策略对短期卒中的预防效果无明显差异。因此，对于高出血风险患者的短期抗栓策略，应以瓣膜状况为指导[11]。一项正在进行的随机对照试验ADAPT-TAVR 旨在研究TAVR 术后6 个月NOAC 对比DAPT 的效果，可能为无抗凝指征患者短期应用NOAC 提供证据[33]。另有研究表明，早期（＜48 h）卒中事件与围术期碎块脱落导致的栓塞有关，不推荐以此为目标的抗血栓治疗[10]。对于术前已抗凝或需要抗凝的患者，术后30 d 内可仅予OAC或APT。

综上所述，APT 的长期预后优于OAT，可能与卒中及大出血事件发生率更低有关。在心房颤动、BVD 等血栓相关事件风险增高的患者中，更应强调OAC 的合理应用。

2.4 OAT 联合APT 对于合并心房颤动等需要OAT 的患者，TAVR 术后抗栓策略仍未明确，目前已有部分研究探讨了OAC 联合APT 的应用价值。有研究表明，在原需抗凝治疗的患者中，OAT 联合3个月SAPT 患者的出血风险高于不联用SAPT 患者，且多发生于术后30 d 内[34]。结合Pellegrini 等[20]的Meta 分析和SCS-ACC TVT 的相关分析证据[21]，建议高出血风险患者术后1 个月内仅予OAC 或APT 中的其中一种。GALILEO-4D 研究结果显示，无抗凝指征患者TAVR 术后3 个月内联用利伐沙班与阿司匹林较DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）可明显减少瓣膜血流恶化、小叶增厚的发生，明确提示术后短期内应用OAC 在预防瓣膜相关不良事件上的优势[35]，对无抗凝指征患者短期抗凝的个体化应用值得进一步探究。2015 年一项相关研究结果显示，早期OAT 可成功处理已形成的血栓，并使升高的主动脉瓣压力梯度正常化[36]。然而，FRANCE 研究结果显示术后OAT 虽可降低BVD 发生率，但可能增加远期死亡的发生风险[13]。因此，OAT 虽可有效减少短期瓣膜病变的发生，但应注意避免长期与APT联用。Abdul-Jawad 等[37]Meta 分析（n=621）结果显示，在已抗凝治疗的基础上联用APT 不仅不会降低卒中、主要不良心血管事件及死亡的发生风险，还能明显增加出血风险。现有研究并未证明APT 与OAC 联用的临床疗效，此外还提示可能增加大出血事件的发生风险。因此，TAVR 术后抗栓策略应避免OAC 与APT 联用，对于低出血风险的患者也应在评估血栓风险后制定个体化联用方案。

3 小结

从抗栓药物的作用机制来看，推荐无抗凝指征患者TAVR 术后长期采取APT 抗栓治疗。现有研究结果提示SAPT 较DAPT 更合适，在低出血风险患者中应用3~6 个月DAPT 能否更有效预防血栓相关事件仍需要更多证据支持。相比APT，OAT 在预防瓣膜相关不良事件方面具有更优的效果，但其出血风险较高，对比长期APT 预防卒中等脑血管事件的效果较差，因此单用OAC 的远期预后不如APT。由此可见，TAVR 术后抗栓策略的重点在于不同时期抗凝药和抗血小板药的选择。TAVR 术后短期内易出现瓣膜相关不良事件，因此瓣膜相关不良事件风险较高的患者术后可仅予短期OAT 进行预防，后续可通过CT 等影像学检查评估瓣膜状态以指导疗程及方案的制定，应谨慎联用APT。

就TAVR 术后远期预后来说，由于心房颤动、冠心病等合并症的存在，出血风险成为影响预后的重要因素，如何在控制出血风险的基础上达到个性化抗栓效果是制定长期抗栓策略的关键。对于高出血风险患者，应根据是否有抗凝指征选择单用OAC或SAPT；对于低出血风险患者，可选择3~6 个月DAPT 转SAPT 或长期OAC 的方案，并依据影像学检查和危险因素等作出个体化调整。

综合指南和相关研究证据，目前TAVR 术后需常规应用长期SAPT；对于有抗凝指征的患者推荐长期OAT；对于近期行冠状动脉介入术等需DAPT治疗的患者，推荐按需应用DAPT。对于是否能在无抗凝指征患者中短期应用DAPT 或OAT，目前尚无定论，需进一步研究明确。