无机纳米材料应用于光动力抗菌疗法的研究进展

韩贝贝，赵新慧，辛宇杰，孙春萌

无机纳米材料应用于光动力抗菌疗法的研究进展

韩贝贝1，2，赵新慧2，辛宇杰2，孙春萌1，3

（1. 中国药科大学 药学院，江苏 南京 211198；2. 南京卡文迪许生物工程技术有限公司，江苏 南京 210000；3. 国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，江苏 南京 210009）

光动力抗菌疗法（Antibacterial photodynamic therapy，APDT）作为一种安全、高效、广谱的无抗生素抗菌策略，近年来已经得到了研究人员的广泛关注，而无机纳米材料自身即可充当APDT的光敏剂，并在APDT中表现出独特的优势．概括了APDT的作用机制，并系统总结了金纳米颗粒、量子点、富勒烯、硫化铜纳米颗粒以及黑磷纳米颗粒5类无机纳米材料在APDT中的应用现状，以期能够为无机纳米材料在APDT中的应用提供理论参考．

光动力抗菌疗法；抗菌策略；无机纳米材料；光敏剂

细菌感染可诱发从皮肤浅表到内脏深层乃至全身性的感染，其中下呼吸道感染已成为全球死亡率最高的主要疾病之一[1]．抗生素自青霉素问世以来一直被视为细菌感染临床防治的黄金药物[2]．然而，2019年抗生素滥用导致的耐药问题已经被世界卫生组织列入威胁全球健康的十大因素之中[3]，如果不采取任何措施遏制多药耐药菌的增长，预计2050年，死于耐药菌感染的人数将从目前的每年约70万增长到约1 000万[4]．因此，亟需寻求合理的策略遏制多药耐药菌增长．

单纯的抗生素治疗难以解决当前的抗菌困境，无抗生素抗菌策略为应对超级细菌的挑战提供了可行的选择，然而在常见的无抗生素抗菌策略中，抗菌肽、噬菌体以及疫苗通常只能针对特定的感染菌株发挥疗效[5]，益生菌抗菌活性较小，将益生菌开发成药物用于抗菌治疗难度较大[6]．相比之下，光动力抗菌疗法（Antibacterial photodynamic therapy，APDT）利用光敏剂在光照条件下产生的活性氧物质（Reactive oxygen species，ROS）及单线态氧来抵抗细菌感染，具有安全、高效、广谱、非侵入等优势[7]144．2010年起，APDT受到学术界的广泛关注，相关文献的发表数量逐年增加．而无机纳米材料自身即具有光动力作用，可以充当光敏剂并在APDT中表现出独特优势．本文简要概括APDT的作用机制，并全面梳理可用于APDT的无机纳米材料及其研究进展，以期能够为无机纳米材料在APDT中的应用提供理论参考．

1　光动力抗菌疗法的作用机制

1.1　光动力抗菌的反应发生机制

APDT的反应发生机制为，在特定波长光的照射下，基态单重态的光敏剂分子会吸收光子，从而发生电子跃迁转化为激发单重态．激发单重态的光敏剂分子寿命短暂，其中一部分会伴随光转换或热转换迅速衰变至基态单重态，另一部分则转化为寿命更长的激发三重态[8]．激发三重态的光敏剂分子既可以发生I型反应，通过电子转移生成超氧阴离子和羟基自由基等ROS，又可以发生Ⅱ型反应，通过能量转移产生单线态氧，从而与细胞中大分子物质相互作用产生氧化产物[9]．上述2类反应被认为会在APDT期间同时发生，其发生比率取决于细菌种类、光敏剂类型和APDT微环境等多种因素，Huang[10]等研究发现，革兰氏阴性菌对羟基自由基更加敏感，而革兰氏阳性菌对单线态氧更加敏感．

1.2　光动力抗菌疗法的细菌致死机制

APDT的细菌致死机制包括2方面，（1）膜损伤：由于细胞壁和细胞膜在结构组成方面的差异较大[11]，通常APDT对于革兰氏阳性菌的膜损伤效果要优于革兰氏阴性菌[12-13]．（2）DNA损伤：在APDT中，光敏剂通过抑制DNA合成，与DNA结合形成复合物等方式干扰细菌的复制、转录过程；此外，APDT过程中产生的ROS能够不可逆地损伤碱基和核糖，从而破坏细菌的DNA结构[14]．

2　无机纳米材料应用于光动力抗菌疗法

无机纳米材料不仅结构简单、合成简便、表面电荷可调节，而且能够在炎症部位表现出高通透性和滞留效应（Enhanced permeability and retention effect，EPR）[15]．在APDT中，无机纳米材料既可以充当光敏剂的高效递送载体，又可以直接充当光敏剂[16]．然而，相比于无机纳米递送载体，无机纳米光敏剂不仅构建思路简单，制备成本较低，而且光稳定性良好，ROS产生能力较强，部分无机纳米光敏剂还可以在近红外光的触发下开启APDT．由于近红外光穿透能力较强，所以近红外光触发的APDT组织穿透深度较大，能够用于治疗深层细菌感染[7]144．此外，配体基团的表面修饰可以赋予无机纳米光敏剂分子识别功能，从而实现靶向抗菌治疗．近年来，研究较多用于APDT的无机纳米光敏剂主要包括金纳米颗粒、量子点、富勒烯、硫化铜纳米颗粒以及黑磷纳米颗粒等．

2.1　金纳米颗粒

由于金纳米颗粒（AuNPs）具有表面等离子体共振（Surface plasmon resonance，SPR）吸收特性，因此，AuNPs在可见光和近红外区域表现出的光吸收和光散射特性均显著强于多数有机荧光素，使得AuNPs可以成为APDT中的光敏剂[17]．同时，通过调整AuNPs的大小或形状可以有效调节其SPR波长，从而改变其光学性质[18]．此外，AuNPs还可以通过静电作用或共价结合等方式将巯基、氨基、核酸、蛋白质等多种配体分子装载于表面，从而形成功能化的AuNPs，以提高APDT的治疗效率[19]．

Miyata[20]等制备了卡托普利保护的金纳米团簇（Au25(Capt)18），在420～460 nm LED蓝光的照射下，浓度仅5 μg/mL的Au25(Capt)18能够有效抑制变形链球菌、牙龈卟啉单胞菌等口腔厌氧菌．

此外，研究人员发现，在AuNPs中掺杂少量的银纳米颗粒可以显著提高其单线态氧产生能力[21]，提高APDT口腔抗菌效率．Hikosou[22]等综合运用银纳米颗粒掺杂、硫酸盐络合和壳聚糖纳米凝胶装载3种策略修饰AuNPs，设计了一种掺杂银纳米颗粒的金纳米复合凝胶（AuAg NC@nanogel），在590 nm LDE白光照射下，AuAg NC@nanogel能够在1 min之内迅速产生单线态氧，并发挥APDT活性以杀死变形链球菌等口腔厌氧菌，且抑菌效果随AuNPs浓度的增加而显著提升．

2.2　量子点

2.2.1碳量子点碳量子点（CQD）不仅具备荧光特性，而且光吸收带较宽、光致发光特性优异、吸收波长和发射波长可以调节，也常作为光敏剂用于APDT[23]，并且其抗菌活性具有一定的可控性[24]．此外，相比于镉量子点、铅量子点等金属基半导体量子点CQD具有更强的生物安全性[25]．Nie[26]等以柠檬酸和1，5-二氨基萘为原料，通过一锅溶剂热反应合成了CQD，经420 nm可见光照射60 min后，浓度仅1 mg/mL和0.25 mg/mL的CQD能够灭活培养基中超过99%的金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌．Marković等[27]采用溶胀-包埋-收缩法将疏水性碳量子点（hCQDs）封装于聚二甲基硅氧烷之中，形成疏水性碳量子点/聚二甲基硅氧烷纳米复合材料（hCQDs/PDMS）．在470 nm蓝光照射下，hCQDs/PDMS迅速产生单线态氧，并于15 min之内杀死金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯氏菌．此外，Liu[28]等以甲硝唑为唯一碳源，制备了一种水溶性、无毒、高发光的碳量子点（CNDs-250），CNDs-250具有抗菌和光致发光双重功能，并且能够在厌氧环境中选择性地抑制牙龈卟啉单胞菌等专性厌氧菌．还有研究人员将CQD制成疏水性薄膜以拓宽其在实际生活中的应用范围．Stankovic[29]等以普朗尼克F-68为原料，采用自下而上冷凝法制得hCQDs，并利用计算机控制的Langmuir-Blodgett（LB）槽，采用改进的LB技术制得hCQDs薄膜．结果发现，经470 nm蓝光照射2 h之后，蜡样芽孢杆菌的代谢活性降低约50%，金黄色葡萄球菌的代谢活性也显著降低．采用NIH/3T3开展细胞毒实验，结果证实，当光照时长小于6 h时，该薄膜几乎不产生细胞毒性，超过6 h后，细胞毒性略有变化．同时，该薄膜还具有良好的抗微生物污垢效果．

2.2.2石墨烯量子点石墨烯量子点（GQD）也具备光致发光特性，在近红外区域，GQD具有较高的双光子吸收峰、较大的双光子激发绝对截面、较强的双光子发光能力和良好的双光子稳定性，可以作为光敏剂用于双模双光子光动力疗法和超热脉冲激光的双光子生物成像[30]．基于GQD的双光子特性，研究人员将表面修饰的GQD用于APDT之中．Kuo[31]等将内毒素和蛋白A包被于GQD表面，以提高GQD的作用特异性和菌体周围GQD的富集浓度．结果发现，相比于黑暗条件，在800 nm近红外光的照射下，GQD能够发挥双光子光动力杀菌效应，显著破坏细菌的被膜结构．此外，GQD还可以通过双光子生物成像对细菌进行造影，实现细菌感染的诊疗一体化．除了对GQD进行表面修饰，研究人员还通过在碳晶格中掺杂其他原子以改变GQD的电子密度和电荷转移能力，从而有效提高量子产率，增强其在光照下的ROS产生能力．Kuo[32]等制备了掺氮石墨烯量子点，在670 nm近红外光照射下，3 min之内即可产生大量ROS，显著杀灭大肠埃希菌．Huang[33]等以亚精胺和氢卤酸为原料，通过一步加热法制备了可见光活化卤素/氮共掺杂聚合物石墨烯量子点，在350 W/m2LED白光的照射下，该纳米材料能够产生大量ROS，发挥快速、高效的抗菌作用．为拓宽GQD的抗菌谱，Pourhajibagher[34]等将GQD与姜黄素偶联（GQD-Cur），在（435±20）nm蓝光照射下，GQD和姜黄素发挥协同APDT作用，有效灭活牙龈卟啉单胞菌等厌氧菌，与单独使用GQD或姜黄素作为光敏剂相比，抗菌效果显著且细胞毒性较低．

2.3　富勒烯

由于富勒烯摩尔吸收系数较大、光稳定性较强、三重态效率和量子产率较高，而且在可见光区域和紫外区域均能够有效吸收光能，富勒烯在APDT中的应用范围逐渐拓宽[35]1515．作为光敏剂，富勒烯的光化学机制随所处环境的变化而改变，在疏水体系中主要引发Ⅱ型反应，生成单线态氧，在亲水体系中则主要引发I型反应，产生羟基自由基[36]136．

然而，未经修饰的富勒烯几乎不溶于水，并且会在水中沉积形成纳米聚集体，严重影响光活性并限制了其在抗菌领域的实际应用[35]1519．因此，在球形结构上连接亲水性或两亲性侧链及稠环结构成为了提高富勒烯生物相容性、渗透性和ROS产生能力的主要手段[36]137．Mizuno[37]等制备了6种阳离子官能团修饰的富勒烯，其中，6种阳离子官能团均含叔胺或季铵盐结构，在400～700 nm宽带光源白光的照射下，6种阳离子富勒烯均能够通过发挥APDT作用有效降低金黄色葡萄球菌的存活率，显著杀灭革兰氏阳性菌．此外，研究人员还通过外加无机盐增加整个APDT系统的正电荷数量，改善阳离子富勒烯的电子转移能力，以提高光敏剂与细菌外膜中阴离子多糖的结合能力，实现革兰氏阴性菌的光灭活[38]．Zhang[39]等合成了一种含有十季链和十叔氨基的C60富勒烯，并向其中添加了微量的碘化钾．在（360±20）nm紫外光或400～700 nm白光的照射下，体内外实验结果均表明，该纳米体系对于鲍曼不动杆菌等革兰氏阴性菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌均具有杀灭作用，且APDT灭菌效率显著高于不添加碘化钾．Yin[40]等合成了2种新型十阳离子丙二酸富勒烯，并向其中添加了叠氮化钠．结果发现，在无氧条件下，添加叠氮阴离子可以显著增强富勒烯的电子转移能力，并在150 mW/cm2可见光或7.0 mW/cm2紫外光的照射下实现乏氧APDT．

成盐也是拓宽阳离子富勒烯抗菌谱，增强阳离子富勒烯抗菌效果的有效手段，Grinholc[41]等合成了一种N-甲基吡咯烷基富勒烯碘盐，体外APDT实验结果显示，经照射后，N-甲基吡咯烷基富勒烯碘盐可以显著杀灭金黄色葡萄球菌．

2.4　硫化铜纳米颗粒

硫化铜纳米颗粒（CuSNPs）是一种光热转换能力较强的铜硫族半导体纳米材料．2015年，Wang[42]等发现，CuSNPs具有光动力活性，能够在近红外光照射下产生ROS，当激发光波长达808 nm时，其ROS生成水平显著升高．此外，通过调整CuSNPs的尺寸和形状可以有效改善其光热和光动力性能．然而，CuSNPs固有的疏水性和较短的光动力传输距离限制了其在APDT中的应用[43]．因此，研究人员通常会对CuSNPs进行表面修饰以提高其水溶性、生物相容性以及光动力传输距离，并实现靶向抗菌．

阳离子抗菌分子对于带负电荷的细菌细胞膜具有膜损伤效应，将阳离子抗菌分子偶联于无机纳米光敏剂表面能够有效增强APDT的革兰氏阴性菌灭活能力[44]．作为一种阳离子聚合物，含季铵基的噻唑衍生物可以提高CuSNPs的稳定性和抗菌活性，拓宽CuSNPs的抗菌谱．Dai[45]等设计了一种含季铵基的噻唑衍生物修饰的CuSNPs（PATA-C4@CuS），在980 nm近红外激光的照射下，PATA-C4@CuS能够通过光动力和光热双重效应杀灭金黄色葡萄球菌、解淀粉芽孢杆菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌．对小鼠的组织进行切片、染色和显微镜观察，结果发现，PATA-C4@CuS能够在不破坏真皮组织的情况下促进小鼠伤口的愈合，且不会非特异性损伤正常组织．

然而，含季铵基的噻唑衍生物合成工艺复杂、毒性较强且体内清除困难，相比之下，L-多聚赖氨酸作为一种多肽，能够结合特定受体，阻断或刺激信号级联反应，且L-多聚赖氨酸的体内代谢产物为L-赖氨酸，一种人体必需氨基酸[46]．基于上述原因，Dai[47]等制备了L-多聚赖氨酸修饰的CuSNPs（EPL@CuSNPs），EPL@CuSNPs既可以通过静电作用迅速粘附于革兰氏阴性菌表面，又可以在980 nm近红外光的照射下同时发挥光动力和光热效应．以25 μg/mL的低浓度清除70%以上的铜绿假单胞菌生物被膜，从而打破铜绿假单胞菌细菌耐受的一线机制，有效逆转铜绿假单胞菌引发的慢性和顽固性感染．

2.5　黑磷纳米颗粒

黑磷纳米颗粒（BPNPs）是一种新兴的二维层状纳米材料，具有较高的光热转换效率、较大的消光系数和较宽的光吸收范围，能在近红外光的照射下产生单线态氧．因此，BPNPs可以作为APDT的光敏剂[48]．

尽管BPNPs的光敏性能良好，但是氧气、光照和水等因素都会加速BPNPs的氧化，使之转化为磷酸盐，从而失去光敏作用．因此，表面改性成为提高BPNPs稳定性的常用手段[49]．Tan[50]等采用聚（4-吡啶酮甲基苯乙烯）氧化层（PPMS-EPO）对BPNPs进行保护以组成抗菌膜，用于可逆控制ROS的储存和释放．在660 nm可见光照射下，BPNPs能够产生单线态氧，杀灭99.3%的大肠埃希菌和99.2%的金黄色葡萄球菌，剩余的ROS则稳定贮存于PPMS-EPO中．在黑暗中，ROS可以在热刺激下逐渐释放，并杀灭76.5%的大肠埃希菌和69.7%的金黄色葡萄球菌．PPMS-EPO的存在同时也降低了光毒性和BPNPs对氧气的消耗量，实现了BPNPs在乏氧和黑暗条件下的APDT．

表面改性也是拓宽BPNPs光动力抗菌谱的重要手段．带正电荷的壳聚糖能够结合革兰氏阴性菌细胞膜表面的负电荷基团以破坏膜的通透性，在细菌感染部位的酸性环境下，壳聚糖所带正电荷增多，对于革兰氏阴性菌的破坏能力增强[51]．基于此，Mao[52]等通过静电作用将二维黑磷纳米片嵌入由壳聚糖和聚乙二醇组成的杂化水凝胶（CS-BP）中，在氙灯的照射下，CS-BP水凝胶能够在10 min之内迅速杀灭98.90%的大肠埃希菌和99.51%的金黄色葡萄球菌．此外，CS-BP水凝胶还可以循环利用，即使在反复用于抗菌4次之后，其大肠埃希菌灭菌率和金黄色葡萄球菌灭菌率仍然能够分别达到95.6%和94.58%．同时，这种水凝胶在伤口愈合过程中对大鼠的心、肝、脾、肺和肾等主要器官无明显损害．

3　结语

综上所述，无机纳米光敏剂介导的APDT不仅抗菌效率较高、作用广谱、能够克服细菌的多药耐药问题，而且还可以通过EPR效应实现感染部位的被动靶向．近年来，无机纳米光敏剂介导的APDT已经得到广泛研究，部分无机纳米光敏剂还兼具光热转换或荧光成像功能，应用于APDT之中可以实现诊疗一体化或光热/光动力双模式抗菌作用，显著提升抗菌效果．

然而，迄今为止，无机纳米光敏剂介导的APDT多用于皮肤创面愈合与口腔细菌感染，较少注射于体内以治疗深层组织的感染．原因主要有２方面：（1）缺氧是细菌感染的重要特征之一，也是ADPT反应启动的巨大阻力[53]，尽管载氧递送策略、刺激响应型产氧策略以及生物供氧策略等多种增氧策略在光动力疗法中的应用已经被广泛报道[54-56]，但这些策略目前更多用于逆转肿瘤部位的乏氧环境；（2）部分无机纳米光敏剂使用后会在体内蓄积，并产生一定毒性，损伤代谢器官，而通过添加更多高分子材料来改善无机纳米光敏剂体内代谢动力学状况的做法往往会增加制剂的复杂性，阻碍其临床转化的实现．

在未来的研究中，还需要重点解决以下问题以拓宽无机纳米材料在APDT中的应用范围：（1）结合无机纳米光敏剂的特点合理选择增氧策略，改善感染部位的乏氧微环境；（2）减小无机纳米材料的尺寸分布，以改善无机纳米材料的体内代谢情况；（3）改变无机纳米材料的结构或采用具有特殊的配体对无机纳米材料进行修饰，设计人体可清除的无机纳米光敏剂；（4）优化无机纳米材料的制备方案，选择低毒性、可降解的原料，从源头保证无机纳米材料的安全性；（5）加强无机纳米材料的毒理学及代谢动力学研究．

作为一种新型抗菌疗法，以无机纳米材料为光敏剂介导的APDT对于人体是否还有其他影响仍需进一步探究．对无机纳米材料进行深入研究，将有望进一步优化APDT的治疗效果，解决当前细菌感染导致的诸多问题．

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Recent advances in inorganic nanomaterials for antibacterial photodynamic therapy

HAN Beibei1，2，ZHAO Xinhui2，XIN Yujie2，SUN Chunmeng1，3

（1. School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China；2. Nanjing Cavendish Bio-engineering Technology Co.，Ltd.，Nanjing 210000，China；3. NMPA Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmaceutical Preparations and Excipients，Nanjing 210009，China）

As a safe，efficient，broad-spectrum antibiotic-free antibacterial strategy，photodynamic therapy（APDT）has attracted wide interests in recent years．Inorganic nanomaterials can act as a photosensitizer and show unique advantages in APDT．Summarizes the mechanisms of APDT，and reviews the application of five inorganic nanomaterials in APDT，including gold nanoparticles，quantum dots，fullerenes，copper sulfide nanoparticles and black phosphorus nanoparticles，thereby providing theoretical reference for the application of inorganic nanomaterials in APDT．

antibacterial photodynamic therapy；antimicrobial strategies；inorganic nanomaterials；photosensitizers

1007-9831（2022）09-0055-07

R454.2

A

10.3969/j.issn.1007-9831.2022.09.012

2022-05-12

韩贝贝（1998-），女，黑龙江齐齐哈尔人，在读硕士研究生，从事药剂学研究．E-mail：15050533678@163.com

孙春萌（1985-），男，江苏徐州人，教授，博士，从事药剂学研究．E-mail：suncmpharm@cpu.edu.cn