表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌患者的抑郁情况及诊疗进展

2022-11-21陈文俊胡雪阳姚森邦程怀东

癌症进展 2022年4期

陈文俊，胡雪阳，姚森邦，程怀东#

1安徽省胸科医院肿瘤科，合肥 23000

2安徽医科大学第一附属医院肿瘤科，合肥 23000

3安徽医科大学第二附属医院肿瘤科，合肥 23000

恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命健康的主要疾病，受到全球卫生健康部门的重视，2020年癌症统计报告显示，肺癌发病率低于乳腺癌，居全球恶性肿瘤第二位[1]。肺癌早期无明显症状，确诊时多已处于中晚期，无法进行手术治疗，需根据患者的具体情况选择对应的治疗方法，包括放疗、化疗、靶向治疗等。目前临床多关注肺癌治疗疗效的评估，忽视了情绪对晚期患者治疗效果的影响。本文对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变晚期非小细胞肺癌患者的抑郁情况及诊疗进展进行综述。

1 EGFR 突变晚期肺癌患者的治疗及抑郁情况

1.1 EGFR突变晚期肺癌患者的治疗策略

随着基因检测和分子检测的发展，晚期肺癌患者的治疗选择逐渐增多。既往临床并未对晚期非小细胞肺癌患者的EGFR状态进行检测，一线治疗首选以铂类为基础的化疗方案治疗，患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）较短，疾病进展较快[2]。随着越来越多的非小细胞肺癌患者接受了EGFR检测，发现超过30%的非小细胞肺癌存在EGFR突变[3]。EGFR基因突变已经成为一种重要的肺癌治疗靶点。随着酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）逐渐应用于临床，一项随机、开放Ⅲ期WJTOG3405试验结果显示，接受吉非替尼治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者的中位PFS为9.2个月，明显长于顺铂联合多西他赛治疗患者的6.3个月[4]。OPTIMAL试验结果显示，与单纯化疗相比，厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的生存获益更大，厄洛替尼可作为EGFR突变患者的一线标准治疗[5]。一项Ⅲ期随机、开放IPASS试验结果显示，吉非替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的中位PFS为10.8个月，明显长于卡铂联合紫杉醇患者的5.4个月[6]。一项Ⅲ期随机、开放ENSURE试验结果显示，EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者一线接受厄洛替尼治疗的中位PFS为11.0个月，明显长于吉西他滨联合顺铂治疗患者的5.5个月[7]。Noronha等[8]研究显示，与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合化疗可明显延长EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的PFS和总生存期（overall survival，OS）。2021年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐，EGFR突变患者的一线治疗推荐奥西替尼、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼等靶向药物[9]。

1.2 EGFR 突变晚期肺癌患者的抑郁情况

肺癌抑郁的总发病率为43.4%，高于其他恶性肿瘤，肺癌患者抑郁发病率也高于其他肿瘤患者。患者可表现为情绪低落、身体机能下降、社交和家庭互动减少、情感冷漠和缺失，也可表现为心理、社会、生物学特性上的情感支持缺失[10]。一项对晚期肺癌患者的调查显示，抑郁影响了患者的生活质量和治疗效果，没有情绪障碍患者的治疗效果更好。呕吐、呼吸困难、失眠、食欲不振、腹泻、经济困难、咳嗽、吞咽困难和胸痛对没有抑郁的晚期肺癌患者的影响较小[11]。靶向药物治疗EGFR突变晚期肺癌时，这些小分子抑制剂可损伤甲状腺，也可以穿过血脑屏障治疗脑损伤。靶向药物治疗可能会引起或加重患者的抑郁程度，但与化疗相比，靶向药物导致抑郁程度更轻微[12]。

2 EGFR 突变晚期患者的抑郁评估方法

随着肺癌治疗手段的多样化，晚期肺癌患者的OS和PFS也得到了明显延长。越来越多的临床医师开始关注肺癌患者的情绪状态，目前临床常用于评估晚期肺癌患者情绪状态的方法包括医院焦虑和抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）[12]、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）[13]、结构性连接弥散张量成像研究[14]。

2.1 HADS

HADS量表可评估患者的焦虑和抑郁严重程度，并已在肺癌患者中得到验证[15-16]。HADS量表包括14个条目，用于评估患者的焦虑和抑郁状况[15]。与多数症状评分量表不同，由于疾病对睡眠、食欲障碍和疲劳等症状存在潜在的混杂影响，身体症状被排除在HADS外。HADS量表分为焦虑分量表（HADS-A）和抑郁分量表（HADS-D），各条目评分均为0～3分，HADS-A和HADS-D的总分为0～21分。在HADS-A和HADS-D分量表中，8分为临界值，最常用来识别临床焦虑症和抑郁症，其平均灵敏度和特异度均为0.8[15,17]。

2.2 SDS

SDS由20个条目组成，每个条目单独计1～4分，原始计分为20～80分。标准分为原始分乘以1.25，因此，标准总分为25～100分。SDS评分25～49分为无抑郁，50～59分为轻度抑郁，60～69分为中度抑郁，70～100分为重度抑郁[13]。

2.3 结构性连接弥散张量成像研究

结构性连接弥散张量成像研究使用3.0T MRI扫描仪进行扫描，T1加权图像：重复时间（repetition time，TR）为9 ms，回波时间（echo time，TE）为2.48 ms，层厚1 mm，进行图像后处理。还可使用弥散工具对白质进行血管造影，采用连续跟踪光纤分配算法进行流线传播。此外，通过自动解剖标记模板（automated anatomical labeling，AAL）可将全脑分成90个皮层和皮层下区域[18]，这些区域被定义为大脑网络的节点[14]，区域之间的解剖连接构成了图的边缘，运用图论分析法检验脑网络的性质，评价指标包括小世界度、聚类系数和最短路径长度。上述技术研究可以反映脑网络的拓扑结构特征，反映出某些与情绪相关的功能区域的变化，从而间接评估患者的抑郁程度[19-20]。

3 EGFR 突变晚期肺癌患者抑郁的影响因素

3.1 EGFR 突变对抑郁的影响

在非小细胞肺癌中发现的第1个靶向突变就是EGFR突变[21]。EGFR突变非小细胞肺癌患者对EGFR-TKI反应良好，如奥西替尼、吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等，比化疗和无EGFR突变患者的预后更好[22]。EGFR突变Ⅳ期非小细胞肺癌患者的抑郁情况少于无EGFR突变患者，即使在基因分型结果已知之前就测量了抑郁。Jacobs等[23]的研究显示，EGFR突变患者的患者健康问卷抑郁量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）评分低于无EGFR突变患者。不同EGFR基因型患者分泌的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）是有差异的。其中TGF-α是EGFR的配体，在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤中均可检测到，能刺激EGFR基因表达上调，促进肿瘤细胞的生长和增殖。TGF-α还可以与下丘脑视交叉上核中的EGFR受体结合，破坏昼夜节律。动物模型实验结果显示，给予外源性TGF-α会破坏下丘脑的昼夜节律调节中枢，从而引起类似的抑郁行为[24]。表明EGFR突变与抑郁相关，但较无EGFR突变患者的抑郁程度更低，不会引起严重的抑郁。

3.2 炎症因子对EGFR 突变晚期肺癌患者抑郁的影响

抑郁在非小细胞肺癌患者中非常普遍，McFarland等[25]的研究通过检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，可以反映EGFR突变非小细胞肺癌患者的抑郁情况。CRP是肝脏对多种促炎细胞因子，特别是白细胞介素（interleukin，IL）-6产生的一种急性期反应产物和生物标志物。在健康者和慢性疾病患者中，CRP与抑郁和其他心理困扰有关[26]。与其他抑郁标志物相比，CRP与促炎细胞因子、TNF-α、IL-6和IL-1β的关系更为密切[27]，其水平升高也与抑郁症的严重程度相关。值得注意的是，外周血CRP与脑脊液CRP呈正相关，而脑脊液中的CRP可反映抑郁症患者的炎症反应情况[28]。CRP水平升高与转移性肺癌患者的抑郁情况有关，可作为肺癌患者炎症性抑郁的生物标志物，并有助于预测炎症或其下游大脑介质对治疗的反应[29]。对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者来讲，CRP可作为中介影响EGFR突变患者的抑郁情绪，EGFR突变状态与抑郁间的关系部分是由炎症反应标志物CRP介导的[25]。

4 TKI 影响抑郁的机制

4.1 TKI治疗后可能引起抑郁

TKI治疗后常见的不良反应包括肝毒性、甲沟炎、腹泻、口腔炎、黏膜炎及皮肤不良事件[30]，但关于其对心理不良反应方面的报道较少见。部分接受EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者出现了心理障碍，且患者并无脑转移或脑膜转移、无相关精神疾病病史，表明TKI可能引起相关心理障碍，通常表现为抑郁[31]。TKI与许多信号蛋白结合，可激活多种信号通路，主要包括大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/迅速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、磷脂酰肌醇 -3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路、JAK/信号转导与转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路。这些通路可刺激细胞有丝分裂，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，在细胞生长中至关重要[32]。EGFR信号通路还可影响多种与皮质发生有关的细胞事件，包括神经细胞存活、增殖、分化和迁移[33]。EGFR-TKI可能在阻断EGFR通路的过程中影响神经细胞活动，从而引起接受EGFR-TKI治疗的患者出现抑郁，但仍需要进一步的研究证实，因此，TKI对情绪的影响尚需要进一步研究阐述。

4.2 TKI 通过延长生存期间接促进抑郁

TKI可以特异性结合致癌部位诱导肿瘤细胞特异性死亡。靶向药物的抗肿瘤效果优于化疗，且不良反应更少，临床应用价值更高。TKI是作用于肿瘤细胞信号转导通路的小分子物质，通过阻断信号转导来抑制肿瘤细胞的生长[34]。2004年，ISEL研究共纳入1692例晚期非小细胞肺癌患者的初步结果显示，吉非替尼延长了患者的PFS[35]。此后，中国、日本、新加坡等国家进行的Ⅲ期IPASSI研究结果显示，靶向药物治疗肺癌患者的PFS、客观缓解率均明显高于化疗药物[36-37]。第二代EGFR-TKI药物——阿法替尼、第三代EGFR-TKI药物——奥西替尼治疗肺癌的疗效均优于传统化疗药物，特别是第三代EGFR-TKI药物的生存获益更明显，PFS明显更长、客观缓解率达71%[34]。因此，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI药物治疗，具有较长的生存期、较少的不良反应和较好的可耐受性，生活质量得到明显提高。同时，EGFR-TKI药物可减轻EGFR突变患者对死亡的恐惧，抑郁发生率也随之降低，因此，对于EGFR突变且能耐受TKI治疗的患者，由于治疗效果的优势间接影响了抑郁的产生。

5 不同EGFR 突变患者的抑郁情况

EGFR经典的突变类型为19del和L858R点突变，并被明确定义为EGFR-TKI良好临床反应的强大预测因子。EGFR低频突变包括点突变、缺失、插入，并重复发生在非小细胞肺癌EGFR基因外显子的18～25，与对EGFR的反应较差有关。目前，临床对这些罕见的低频突变的研究较少，靶向药物治疗多处于临床试验阶段[38]。肺癌的发病率较高，每年约3万例确诊患者中，EGFR罕见突变约占EGFR突变的15%，因此抑郁相关因素较少有文献报道[39]。国内外文献主要关注EGFR野生型和突变型患者抑郁情绪的差异或常见EGFR突变对情绪的影响。Pirl等[40]的研究表明，与EGFR野生型相比，EGFR突变型与生存率显著相关，对抑郁的影响较弱。在转移性非小细胞肺癌中，抑郁与较差的生存率相关，这种关系可能通过EGFR基因突变解释。国内的一项仅针对19del和L858R点突变患者给予厄洛替尼一线治疗，结果显示，上述两种常见突变患者表现出较良好的情绪和生活质量[41]。这可能预示上述两种常见突变具有较低的抑郁发生率。但对于EGFR各突变类型与抑郁间的关系，没有相关文献进一步细化阐述。因此，未来可以评估不同EGFR突变类型与抑郁的关系，及对生存期和治疗疗效的影响，特别是对罕见突变患者的治疗和抑郁的评估，从而实现真正的个体化综合治疗。

6 EGFR 突变晚期肺癌患者抑郁的治疗

目前，临床对EGFR突变晚期肺癌患者的治疗效果较好，生存期较长，更应该关注这类患者的心理变化，特别是抑郁情况，临床医师应该关注抑郁的干预及治疗方法，可以依据社会支持、专注于积极的想法、避免痛苦的刺激、学会接受自己正确面对疾病等方面来制订。诊断后及时的支持性干预、肿瘤的治疗教育、身体苦恼训练中的自我管理技能、持续的心理咨询可能对EGFR突变晚期肺癌患者有帮助[42-43]。建议临床医师持续监测和管理那些影响患者行动能力、功能和身体形象的症状。早期给予沟通困难的患者针对性的沟通技能培训，有助于预防抑郁。临床护理方面提倡支持护理干预，可根据抑郁症状的主要原因制订个性化的支持护理干预措施。心理治疗与心理教育相结合可以对肺癌引起的身体痛苦和心理创伤等抑郁症状的原因进行干预。呼吸功能受损的肺癌患者的抑郁症状可以通过呼吸运动训练有效改善[44]。因此，对于EGFR突变晚期的肺癌患者，需要临床医师、护理团队、社会多方面的治疗和干预，避免出现抑郁或减轻抑郁症状。