多发脑胶质母细胞瘤的诊疗研究进展

2022-11-21赵永瑞徐建堃

癌症进展 2022年4期

赵永瑞，徐建堃

首都医科大学宣武医院放射治疗科，北京 100053

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见的原发脑恶性肿瘤，占原发脑恶性肿瘤的48.6%，1年生存率为42.8%，5年生存率为7.2%[1]。目前标准治疗原则为最大安全程度的手术切除辅助放疗、化疗[2]。近年来，电场治疗也成为标准治疗方法之一[3]。多发脑GBM为GBM的亚型，相对于单发GBM，其发生率较低，为0.5%～35.0%[4]，多发脑GBM进一步可分为多灶性胶质母细胞瘤（multifocal glioblastoma，MF GBM）和多中心性胶质母细胞瘤（multicenter glioblastoma，MC GBM）。1963年，Batzdorf和Malamud[5]提出了MF GBM和MC GBM的影像学和病理学标准：MF GBM指肿瘤通过既定的途径扩散和生长，包括白质纤维束（如联络纤维、联合纤维和投射纤维）、脑脊液循环通道以及向邻近脑组织扩散形成卫星灶等；MC GBM是指一种广泛存在于不同脑叶或半球的多发性病变，即不能通过上述生长和扩散途径所解释。GBM的多个病灶可以同时发生（同时性），也可以在诊断后数月内发生（异时性）[6]，但多个病灶之间需要至少间隔1 cm[7]。目前有关多发脑GBM的发病机制尚无明确定论，随着影像学及基因组学的发展，多发脑GBM大多数被认为是MF GBM，而不是真正的MC GBM，即多个病灶在解剖学上虽无直接关联，但多个病灶往往具有类似的基因组学改变，这可能是由于肿瘤干细胞迁移所致[8-10]。因此，区分MF GBM和MC GBM可能没有显著的临床价值。

多发脑GBM预后极差，最新一项研究回顾了2004—2016年美国国家癌症数据库中多发GBM和单发GBM的统计数据，结果显示单发GBM平均生存期为12.8个月，而多发GBM平均生存期仅为8.3个月[11]。目前多发GBM的治疗原则尚无统一意见，本文对多发脑GBM的研究进展进行综述，包括分子病理学特征、治疗方法（手术治疗、放疗、药物治疗、电场治疗、激光热凝治疗）等，讨论多发脑GBM的最佳诊疗策略。

1 分子病理学特征

根据最新世界卫生组织（WHO）中枢神经肿瘤分类指南的诊断标准，脑GBM的分子病理必须为异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型[12]。中国学者通过分析30例多发GBM患者发现，多发GBM无IDH1、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁（alpha thalassemia retardation syndrome X-linked，ATRX）和血小板源性生长因子受体α（platelet derived growth factor receptor α，PDGFRA）突变[13]。但多发GBM的分子特征目前仍存在争议，尚不确定多发GBM是否具有独特的生物学特性，以及多发性病变的发展是否是GBM发展的必然步骤[14]。有研究发现MF GBM在基因上与原发GBM相似，都是单克隆起源：10号染色体丢失和7号染色体增加、9p部分丢失[包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B，CDKN2A/B）]、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）扩增、无IDH1/2突变[15]。

有关研究提示，多发脑GBM的分子病理常伴有肿瘤蛋白53（tumor protein p53，TP53）突变和（或）EGFR突变，而在单发GBM中，二者突变提示患者的预后较差，这可能是多发GBM高度恶性和强侵袭性的原因之一[16]。Kyritsis等[17]报道了19例多发GBM患者中6例患者p53基因突变。Dono等[18]研究发现相比于单发GBM，在多发GBM中EGFR呈过表达（65%vs 42%，P=0.019），且常伴有EGFR/磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）共突变（36%vs 19%，P=0.050），研究还发现，在多发GBM队列中，伴有激酶功能区受体（kinase insert domain receptor，KDR）突变的患者预后较差（6.7个月vs 16.6个月，P=0.038）。此外，也有学者发现c-met过表达的GBM患者在影像学上经常呈现多发性特征，且与预后呈负相关[19]。

目前认为多发GBM的不同病灶可能具有相似的分子表型，但Lombardi等[20]于2018年报道了1例IDH突变状态不一致的多发胶质瘤：IDH野生型GBM和IDH突变型弥漫性星形细胞瘤。因此，多发GBM的分子生物学特性需要进一步探索研究，从而为其诊断和治疗提供新见解、新思路。

2 手术治疗

手术切除一直是脑胶质瘤的主要治疗手段。目前对于多发GBM，次全切除术或活检是最常用的手术策略，完全切除的患者比例较低。完全切除是指对多发病灶同期切除或序贯切除，争议的主要观点是完全切除是否能改善患者的预后。

近年来，最大的一项回顾性研究分析了7785例MF GBM患者，完全切除术、次全切除术和活检比例分别为25.8%、35.1%、34.0%，与次全切除术和活检相比，完全切除可以延长患者的生存时间，中位生存时间分别为11.5、9.0、5.8个月[11]。2017年的一项系统回顾和Meta分析研究结果显示，约65%的多发GBM行手术切除，其中完全切除术和次全切除术比例分别为22.54%、41.33%，统计分析显示手术切除是改善患者生存的独立预后因素，完整切除术或次全切除术患者预后明显优于活检组[4]。此外，一项加权生存分析证实行最大病灶切除也可以使患者获得生存获益，切除程度≥85%能够显著延长患者的中位生存时间[21]。

因此，目前的循证医学证据表明，在多发GBM中，手术切除程度同样与患者预后呈正相关，如果安全可行，应尝试行完全切除；如果完全切除不能实现，可行次全切除术或最大病灶的安全切除。

3 放疗

GBM具有弥漫性浸润性生长特性，相对于单发GBM，多发GBM患者无论手术切除程度如何，在疾病的诊疗过程中同样需要行术后辅助治疗。最近的一项有关多发GBM预后因素的研究结果显示，在多因素分析中，仅有术后辅助放化疗与多发GBM患者的生存期延长相关（HR=0.429，P=0.002）[22]。目前，放疗的争议主要是照射范围选择全脑放疗还是局部放疗，原则上，放疗的照射范围是基于GBM的生物学特性和复发模式。对于单发GBM，治疗后复发大部分在原发灶周围2 cm内；但对于多发GBM，尤其是MC GBM，目前缺乏大样本数据的临床研究。

一项德国的回顾性研究分析了接受局部放疗（60 Gy/30 f）的265例原发GBM患者的病历资料，其中多发GBM 63例，研究发现多发GBM与单发GBM相比复发模式无显著差异，有60%的多发GBM患者复发局限在计划靶区（planning target volume，PTV）外1 cm以内[23]。一项临床研究分析了11例行全脑放疗（45 Gy/25 f）的多发GBM患者，9例患者在原发灶增强区域内复发，其中3例最终出现原发灶水肿带区域外复发[24]。

因此，对于多发GBM放疗究竟需要勾画多大的照射范围以及应该给予多少剂量照射，目前仍缺乏循证学证据支持。考虑到全脑放疗的毒性，目前大多数学者倾向于局部放疗，即临床靶区（clinical target volume,CTV）为水肿区域外扩1～2 cm，剂量46 Gy，残存肿瘤局部加量至60 Gy[25]。

4 药物治疗

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是治疗GBM的标准一线化疗药物，新发诊断的GBM，同步放化疗期间用量为75 mg/m2，辅助6个周期治疗期间用量为150～200 mg/m2。泰国的一项回顾性研究分析了30例多发GBM患者（MF GBM 27例，MC GBM 3例），其中22例患者仅行放疗，8例患者行放疗联合TMZ治疗，多因素分析发现，TMZ联合放疗是影响多发GBM预后的最强预测因子（HR=0.40，95%CI：0.16～0.97）[26]。Syed 等[23]回顾性分析 63 例多发GBM患者的研究中同样显示局部放疗联合TMZ可以显著延长患者的总生存期（14.2个月vs 8.3个月，P=0.006）。在全脑放疗联合TMZ治疗多发GBM研究中，患者的中位生存时间也可以达到10个月[24]。因此，对于多发GBM，无论放疗剂量和照射范围，TMZ均可以改善患者的预后。

贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，能抑制GBM的血管生成和生长。2013年，一项对不可手术切除的41例GBM患者行贝伐珠单抗联合TMZ新辅助治疗的研究中，12例患者为多发GBM，结果显示患者耐受性良好，24.4%的患者部分缓解，68.3%的患者疾病稳定，中位生存时间可达11.7个月[27]。

多发GBM的药物治疗目前以TMZ为主，类似于单发GBM，多主张与放疗联合应用，截至目前，尚没有检索到多发GBM免疫药物治疗的相关研究报道，在免疫治疗兴起的时代，需要更多的研究来进一步探索免疫治疗在多发GBM中的疗效。

5 电场治疗

电场治疗是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂发挥抗肿瘤作用的治疗方法，需要通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强肿瘤治疗磁场而实现。目前多项研究显示，电场治疗安全有效，已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作为Ⅰ级证据推荐用于新发GBM的治疗[25]。因为电场治疗可以作用于全脑，对多发GBM也许同样有效，但目前尚无相关文献数据报道，需要临床研究来阐明电场治疗在多发GBM治疗中的作用。

6 激光热凝治疗

激光热凝治疗是一种微创治疗肿瘤的方法，是使用激光探针插入病变内部，通过加热周围组织实现毁损病灶的目的。初始，激光热凝治疗作为挽救治疗手段用于治疗复发GBM，治疗后能使患者的中位生存时间达到10.5个月[28-29]。但适用于激光热凝治疗的所有病灶直径均小于5 cm，且对体积小于10 cm3的病灶疗效更好[30]。相对于手术，激光热凝治疗创伤小、住院时间短、并发症发生率更低，因此对于多发GBM，激光热凝治疗能否达到和手术相同的疗效，目前国内已有单位进行临床试验研究，期待最终结果的报道。