基于数据挖掘“求同存异”探讨子宫内膜异位性疾病证治规律

孙文杰 侯睿捷 孙伟伟 赵瑞华

(1 中国中医科学院广安门医院,北京,100053; 2 北京中医药大学,北京,100029)

子宫内膜异位性疾病是子宫内膜异位症(Endometriosis,EM)与子宫腺肌病(Adenomyosis,AM)的合称,二者均由生长活性的子宫内膜异位所致。子宫内膜组织(腺体和间质)异位到子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位时称为EM,侵入子宫肌层时称为AM,临床常合并出现[1]。在病理、临床表现等方面,二者有相似之处,又存在差异。中医药在EM性疾病多元化治疗和长期管理中不可或缺[2]。现代中医论治EM性疾病具有个人特色,辨证用药灵活,规律较难把握。数据挖掘将医案文献个性化的辨证及用药进行整理挖掘,对医案文献的研究价值巨大[3]。本研究通过分析当代中医治疗EM和AM的有效医案文献,比较二者证型、核心药物及处方思路,求同存异,以冀为EM性疾病的临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 选取国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)自建库至2020年4月30日公开发表的中医药治疗EM和AM的文献。

1.2 检索策略 EM以“子宫内膜异位症”“内异症”为主题词进行1次检索,以“中医”“中药”“中西医”为主题词2次检索。AM用“子宫腺肌病”“子宫腺肌症”为主题词1次检索,以“中医”“中药”“中西医”为主题词2次检索。

1.3 纳入标准 1)西医诊断为EM、AM;2)记载完整辨证及处方用药的医案文献;3)以中药汤剂内服为主要治法;4)临床有效验案。

1.4 排除标准 1)EM和AM合并存在;2)无处方或无完整处方;3)综述类、理论探讨类、动物实验类文献;4)重复发表或一稿多投。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 采用双人双录入将符合纳排标准的文献信息准确录入到Microsoft Excel表格,再互查逐条核对。

1.5.2 数据库的规范 将Excel表格导入“古今医案云平台V2.2.3版软件”标准库,利用医案标准化模块对中医证型、中药数据进行清洗、数据标准化。证型依据《中医临床诊疗术语国家标准(证候部分)》进行标准化处理[4],结果如下:“宿瘀内结,寒凝胞宫”规范为“寒凝血瘀”,“肾虚冲任失调,瘀血阻络”规范为“肾虚血瘀”,“肝气不疏、瘀血内结”规范为“气滞血瘀”等;中药依据2015版《中华人民共和国药典》[5]、《中药大辞典》[6]进行标准化处理,结果如下:“仙灵脾”规范为“淫羊藿”,“红藤”规范为“大血藤”,“元胡”规范为“延胡索”等。

1.6 数据分析 利用“古今医案云平台V2.2.3版软件”的数据挖掘分析模块集成功能,进行数据挖掘分析。中医证型统计频次;中药进行频次、性味归经、关联药对及聚类分析。运用复杂网络分析挖掘EM、AM核心处方。

2 结果

共检索EM文献7 935篇,AM文献1 273篇。通过初筛—浏览标题与摘要、排除不符合的文献,复筛—通读原文、按纳排标准进一步筛选,共分别得到EM文献309篇,AM文献102篇。

2.1 中医证型分析结果 按频次从高到低对证型排列:EM频次≥7次的中医证型共有6个,AM频次≥7次的共有5个中医证型,EM中医辨证以气滞血瘀型最多见,AM以寒凝血瘀型、肾虚血瘀型最多见。见表1～2。

表1 EM中医证型频次表

表2 AM中医证型频次表

2.2 中药分析结果

2.2.1 药物频次分析 总计EM中药处方726首,涉及药物417味,总频数3 345次;AM处方256首,涉及药物291味,总频数3 186次。分别对EM、AM中药使用频次、频率进行分析:EM中药频次≥40次的共19味,高频使用前5位依次为当归、川芎、赤芍、延胡索、莪术。见表3。AM中药频次≥40次的共20味,前5位依次为延胡索、茯苓、赤芍、当归、五灵脂。见表4。

表3 中药治疗EM高频用药

表4 中药治疗子宫腺肌病高频用药

2.2.2 药物四气五味分析 药物四气按九分法即热、大热、寒、微寒、大寒、温、微温、平、凉进行归类并统计频次。其中治疗EM药物以温性居多,平性、微寒药次之。雷达图见图1。AM用药以温性居多,其次为平性、微寒药。雷达图见图2。药物“五味”分为酸、微酸、微苦、苦、淡、微甘、甘、微辛、辛、咸及涩共十一类进行频数统计。图3、4分析提示:治疗EM中药以苦味为主,AM中药以甘、苦、辛味为主。

2.2.3 药物归经分析 药物归经根据十二脏腑分十二类进行频数统计,治疗EM中药归经频次较高的依次为肝、脾、心、肾经。见图5。AM以肝、脾、肾、心经多见。见图6。

2.2.4 药物关联规则分析 对EM药物进行关联规则分析,运用置信度、支持度、提升度三项指标分析筛选。设置置信度≥0.55%、支持度≥0.05%,共筛选出13对关联强度高的中药组合。见表5。AM药物中设置置信度≥0.60%、支持度≥0.10%,筛选出8对关联强度高的药对。见表6。

表5 治EM处方药物关联分析结果

表6 治AM处方药物关联分析

2.2.5 聚类分析 对治疗EM和AM前10味高频药进行聚类挖掘,设置距离类型为欧氏距离,聚类方法为最长距离法。图7、8为其横向聚类图。以分组距离>10为界,聚类所得治疗EM药物共4类。第1类为延胡索、五灵脂;第2类:赤芍、莪术、丹参;第3类:当归、川芎;第4类:白芍、茯苓、桂枝。以分组距离>10.5为界,治疗AM药物共得3类。第1类:五灵脂、延胡索、炒蒲黄;第2类:黄芪、赤芍、莪术;第3类:当归、白芍、茯苓、桂枝。

2.2.6 复杂网络分析 利用软件数据挖掘分析模块的多维分析功能,分别对治疗EM、AM药物进行复杂网络分析。设置边权重为80,得到治疗EM的核心处方为:当归、延胡索、川芎、桂枝、白芍、赤芍、茯苓、三棱、莪术。设置边权重为200,得到治疗AM的核心处方是:延胡索、白芍、茯苓、黄芪、莪术、赤芍、牡丹皮、三棱、桂枝。见图9～10。

3 讨论

EM以痛经、慢性盆腔痛等疼痛、不孕、结节或包块为主要表现,发病机制尚不明确,目前主要学说有经血逆流说、在位内膜决定论、体腔上皮化生学说、诱导学说[7]等。痛经、异常子宫出血、不孕是AM的主要症状。其发病机制也尚不明朗。近年来研究表明,性类固醇激素受体、炎症介质、细胞外基质酶、生长因子和神经血管生成因子在AM中起主要作用[8]。EM、AM临床症状及发病机制多有交叉。一些学者认为EM和AM是在位内膜决定的同源性疾病[9],AM是EM的一种表型,属同一疾病[10]。但绝大多数学者认为二者是不同疾病[11]。中医认为,异位的子宫内膜不循常道发生的周期性出血可归于“离经之血”的范畴。《血证论》载:“既然是离经之血,虽清血、鲜血,亦是瘀血。”血瘀为二者公认病机。本研究旨在通过古今医案云平台对现代中医治疗EM、AM文献进行数据挖掘并横向比较,求同存异探讨EN辨证用药规律。

3.1 辨证规律 EM辨证以气滞血瘀型最多见。女性素有多思多郁的情绪特点,加之现代女性常身兼工作、家庭多重角色,易出现焦虑、抑郁等负面情绪。EM高复发、终生性的疾病特点,也严重影响患者的生命质量。据报道因痛经、明显月经异常及不孕等导致EM合并抑郁、焦虑者占35%～50%[12]。情志的变化首先影响气,气血辅车相依,气的运行正常与否直接关系到血的行与止、顺与逆,情志之郁致气机不利,血行失畅,发为气滞血瘀。寒凝血瘀、肾虚血瘀证是AM常见证型。与EM比较,AM子宫内膜异位的位置较近,局限在子宫肌层,正对中医理论寒邪性凝滞,主收引的特点。女本阴体,阴邪易袭。过食生冷、冒雨涉水等摄生不慎,易感寒邪。肾为元阳之本,五脏阳气,非此不能发。肾虚阳气不足,阴寒内生。血遇寒则凝,血泣不行,出现形寒肢冷、小腹冷痛等寒凝血瘀之象。此外《景岳全书·妇人规》指出:“妇人久癥宿痞,脾肾必亏。”瘀血日久导致肾虚,形成恶性循环。

3.2 用药规律 EM和AM相同高频药物为当归、川芎、丹参、赤芍、牡丹皮、五灵脂、三棱、莪术、桂枝、香附、延胡索、乌药、白芍、甘草、党参、黄芪、茯苓。其中,当归、川芎、丹参、赤芍、牡丹皮、五灵脂能活血化瘀,三棱、莪术善破血消癥,桂枝温通血脉,白芍、甘草缓急止痛,党参、黄芪、茯苓补气健脾。符合EM血瘀为本的病机,也体现了现代医家论治以气血同调、标本兼治为原则。不同点在于,治疗AM多用生蒲黄、川续断、炙甘草等补肾止血之品。《本草汇言》:“蒲黄,血分行止之药也,主诸家失血。”蒲黄,味甘,性平,入肝、心包经,功在收敛止血、活血化瘀,正对AM月经量多的特点。EM、AM用药均以温性、平性、微寒药为主。此病病情复杂,病程长,往往呈虚实夹杂之象。现代医家用药力求平和,不过用大寒、大热之品。治疗EM药以苦味为主,AM药甘、苦、辛味为多。现代药理研究表明:苦味药可改善血液成分,促进血液循环[14]。甘味能和能缓,运用甘味药治疗癥瘕诸疾意在缓急止痛,缓消癥块。辛味药属阳,能散能行,有行气行血之功。甘辛相配也可和营止痛[13]。在归经方面,二者用药主归肝脾肾心经,以肝经最多见。肝木喜条达,主疏泄,调畅情志。从肝论治EM,既疏畅气血,并兼顾对女性心理的重视。“肾主生殖”,EM患者中40%～50%合并不孕[15],不孕女性中AM发病率为24.4%[16]。研究表明,补肾活血中药可改善EM不孕患者血清雌激素、孕酮水平,增加内膜同源异形A10蛋白含量,降低内膜同源异形A10 DNA甲基化率[17]。脾居中央,为气机之枢,气血生化之源。补脾胃使纳运旺盛,鼓舞正气,祛邪外出;调脾胃,可调节推动全身气机,防止痰湿瘀血等病理产物积聚。此外,《黄帝内经》云:“诸痛痒疮皆属于心”,疼痛是本病常见症状,心经药物的使用,验证了中医经典的临床价值。

关联规则分析中,EM常用药对以当归配它药多见,配伍药物包括川芎、延胡索、赤芍、三棱等。子宫内膜异位,周期性的出血不循常道。《药学大辞典》言:“当归因能调气养血,使气血各有所归,故名当归。”当归配伍上述活血、行气、破血之品,可使瘀血得消,气滞得通,气血归于常道。AM高频药除理气化瘀消癥药对配伍外,还有桂枝配茯苓,蒲黄配延胡索。桂枝性温助阳,茯苓甘淡渗湿,二者相配可消寒湿于无形。蒲黄配延胡索可行气化瘀止血,兼顾标本。聚类分析中,EM前3类药皆能理气活血、化瘀止痛。AM第1类药为五灵脂、延胡索、炒蒲黄,配伍可化瘀止血。第2类为黄芪、赤芍、莪术,相伍能补气活血。AM第3类与EM第4类相似,多一味当归。药理研究表明,当归多糖可刺激造血微环境形成,促其释放造血生长因子,促进人体造血功能[18]。当归补血活血,活血同时兼有补益之功。复杂网络分析所得二者核心处方皆在桂枝茯苓丸合三棱丸基础上进行加减。桂枝茯苓丸为《金匮要略》名方,可缓消癥块于无形,治疗癥痼为害。现代网络药理学表明,桂枝茯苓丸可作用于周期蛋白依赖激酶1、核受体辅激活物2、促分裂原活化的蛋白激酶8等细胞增殖相关细胞因子和激素受体,改善EM、AM相关症状[19]。三棱丸源自《经验良方》,由三棱、莪术两药组成。三棱为血中之气药,莪术为气中之血药,同用可治疗癥瘕积聚、瘀血经闭、行经腹痛等病。三棱丸通过抑制血管生成因子血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α水平抗EM血管生成[20],具有显著的镇痛、抗炎作用[21-22]。不同点在于,EM处方多配伍当归、川芎等理气活血之品。与高频气滞血瘀证呼应,也体现了现代医家对情志因素的重视。AM用药多加黄芪等补益之品。黄芪为补气要药,气能生血摄血,有效改善AM月经过多、贫血症状。

现代医家论治子宫异位性疾病以血瘀为基点,活血化瘀;主张肝脾肾同调,酌情配伍心经药物;用药平和,不过用大寒、大热之品。同时治疗EM和AM各有侧重,治疗EM以理气化瘀为主,重视调畅情志;治疗AM在活血消癥的基础上,重视治标,止血补虚,多配伍益气补肾,化瘀止血之品[23]。