基于国医大师癌毒病机理论研究老年弥漫大B细胞淋巴瘤临床干预范式

孔祥图 徐小梦 白 洁 于 慧 陈晓丽 倪海雯 朱 垚

(1 南京中医药大学附属医院,南京，210029; 2 南京中医药大学,南京，210029; 3 南京中医药大学国医大师周仲瑛工作室,南京，210029)

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)是原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤。淋巴瘤兼有慢性病和肿瘤特征，因此，践行淋巴瘤患者规范化诊疗的全程管理尤为重要[1]。2021年我国颁布的《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》细化落实了中医药传承创新的重点和方向。作为一个老年群体占多数的肿瘤,发挥中医药优势,减毒增效,降低医疗成本,提高生命质量,改善老年患者的不良预后是中西医整合解决疑难性肿瘤的优势所在。本团队结合自身临床干预实践,率先尝试以国医大师周仲瑛教授癌毒病机理论体系指导中西医整合的淋巴瘤的治疗方案[2],并结合目前新药时代淋巴瘤精准分层、老年评分、全程管理的全新理念,针对真实世界老年淋巴瘤的治疗难点及问题研究老年DLBCL临床辨治要点及对策,旨在形成老年DLBCL中西医整合优化治疗的临床干预范式,以期能够为广大医疗工作者治疗老年DLBCL提供新的治疗方法。

1 老年DLBCL现况

近几十年来DLBCL的发病率逐年上升且随年龄增长而增加[3-4]。随着人口老龄化,60～70岁患者的发病率逐年增加,约40%的病例发病在70岁以上,年龄被认为是DLBCL的不良预后因素[5]。初诊时老年DLBCL多有症状不典型、合并基础病多、肿瘤分期较晚、恶性程度高、化疗耐受性差、临床疗效差、生存期短等特点[6]。尽管分子靶向药联合化疗极大地改善了DLBCL的预后,但老年患者受限于脏器功能的状况、药物代谢能力下降及治疗相关不良反应,目前一线标准治疗经常存在疗程中断、剂量不足、疗效差、化疗不耐受等。美国临床研究报道该病5年的生存率在小于55岁和大于65岁的患者中分别为78%和54%[7]。部分年龄大于75岁患者,存在脏器功能受损、不良的分子学异常、基础状况差、预后更差等问题。因此,老年DLBCL群体治疗仍然面临巨大的挑战[8-9]。

目前以利妥昔单抗联合化疗为代表的免疫化疗是老年DLBCL的一线标准化疗方案,但由于老年DLBCL患者的异质性,包括生理和心理状态、虚弱状态、骨髓功能受损、药物代谢改变,以及基础病、并发症较多等情况,不能耐受标准治疗[10]。在临床中常采用减量方案的治疗[11]。目前权衡疗效与风险、基于综合老年评估的分层治疗是老年患者临床管理的主要策略,评估脏器功能、并发症指数,充分的支持治疗以及采用个体化的方案是目前老年患者改善预后的关键[12-13]。新药的不断涌现也给老年患者带来更多的选择,结合目前淋巴瘤分子机制的进展及精准分层,老年综合评分,临床决策需要在全面评估基础上充分考虑治疗相关毒性、新型靶向治疗的预期获益等因素[14-15]。尽管如此,新药的可及性,治疗费用、新药自身不良反应带来的感染、血栓、心脏毒性,免疫化疗带来的代谢紊乱、生命质量下降均是临床实践中面临的巨大挑战。对于我国淋巴瘤患者生存情况调查,随着愈来愈多淋巴瘤患者生存时间的延长,淋巴瘤患者的长期并发症和死亡原因得到越来越多的关注,提高生命质量,减少治疗相关并发症是淋巴瘤慢病管理的重点[16]。中医药在老年DLBCL综合干预中发挥越来越重要的作用,尤其在延缓生命周期、提高生命质量、配合化疗减毒增效、长程干预降低医疗成本等方面逐渐凸显。但临床在整合中西医医疗干预措施,形成适合老年DLBCL中西医干预范式方面尚有欠缺,且中医辨证分型也不尽相同,难以统一。

2 国医大师周仲瑛癌毒病机理论

国医大师周仲瑛教授是全国首届国医大师,临证七十载,教研五十秋,临床辨治疑难病学验俱丰,尤其针对恶性肿瘤独树“癌毒”病机辨证。周教授结合中医理论知识和长年治疗恶性肿瘤的治疗,在20世纪90年代率先提出“癌毒”病机理论,对中医辨治肿瘤的病因病机及其治疗起到了推动作用,并且创立了复合病机、复法大方、消癌解毒、扶正祛邪等癌毒病机的核心理念指导临床辨治肿瘤。在多种实体瘤(如肝癌、胃癌、肺癌、脑瘤)的治疗中,运用以“消癌解毒”为主治疗均获得了明显的疗效[17-20]。《金匮要略·心典》言:“毒,乃邪气蕴结不解之谓。”癌毒是毒邪之一,是肿瘤的主要致病因素,有别于其他杂病,它具有“毒”的一般性质,又有其自身的特性。有学者认为“癌毒”包含2大类不同的内容:一类是各种致癌因子,一类是各种癌变细胞[21]。老年DLBCL中,与其发病机制密切相关的致癌因子,比如辐射、EB病毒、幽门螺杆菌、丙型肝炎病毒等,均归属于“癌毒”范畴。癌毒隐匿、凶顽,兼挟他邪,走注弥散,损伤正气,夹杂痰瘀,胶着难解[22]。老年DLBCL的“癌毒”特性善行,易于走窜,易犯内脏,癌毒累积,常常注损正气,外及经络肌肤,内而脏腑奇恒,无论上下表里,损伤体用,耗衰气血,灼炼津液,病势凶险。

老年DLBCL发生发展的核心病机是癌毒,临床表现复杂多变,必须立足辨证,审证求机。其病机多为2种以上的单一病机兼夹、转化、复合为患,即“复合病机”,癌毒与“痰、热、瘀”等多种病理因素胶结为患,蓄积体内,容易多变弥散流注他处。所谓“无痰不成核”,淋巴瘤有淋巴结肿大,多属痰浊,痰浊有寒热之分,既是病理产物,又可变生他邪,凝滞血脉,郁而化热,耗伤气血,痰瘀胶结聚于局部形成痰核瘰疬,或阴疽流注等。癌毒伤正,于至虚之处肆意生长,正气与“癌毒”交争,决定疾病进展的速度[23]。早期正气未损邪气初生,癌毒始成,阻塞气机,痰瘀内生,与癌毒胶结形成肿块;中期邪盛正伤,脏腑气血阴阳失调,临床上常以各脏腑病变为主要表现,如脾不能升健、胃不能沉降,出现恶心呕吐等消化道症状;晚期邪盛正衰,气血津液虚弱,癌毒侵袭人体各个部位,病入膏肓。老年DLBCL为全身性疾病,可侵犯全身器官组织,甚至可侵犯心脏,心脏与膈膜之间,古之谓膏肓者,为药力所不达之处,可见癌毒的凶猛顽固,《医宗金鉴》指出失荣“古今虽有治法,终属败证,但不可弃而不治……然不过苟延岁月而已”,可见当时已认识到该病难治,预后不良,为中医的治疗带来了极大的挑战。正虚癌毒为本病的核心病机,“消癌解毒”应当贯穿于老年DLBCL的治疗全程。老年DLBCL为全身疾病,病机复杂,证型多样,以消癌解毒贯穿始终,以复合病机阐释兼证、并发症,因此复法大方为其治疗组方的核心原则,治疗亦以复法大方多环节增效,消癌祛毒必定是多法合用,数法数方复合并用,有机结合;分清标本缓急、明辨虚实寒热,遣方用药主次分明。消癌解毒方为本课题组在国医大师周仲瑛教授的理论指导下,结合临床实践的淋巴瘤治疗的有效方剂,针对临床核心病机“痰、热、瘀、毒、虚”5大病机要素组方,确立了消癌解毒、扶正祛邪为治疗关键。在老年DLBCL的治疗实践中,本团队以消癌解毒方为中医核心方案治疗淋巴瘤,结合老年患者的年龄特征,脏器功能状况,综合数据挖掘及老年患者的病机特点、演变规律，优化临床中医干预方案。并结合现代医学老年DLBCL一线标准方案,根据老年患者个体情况的系统评估,逐步形成临床专病适应性较强的整合治疗的临床干预范式。

3 老年DLBCL临床干预范式

3.1 规范诊疗路径,确立辨治基础 随着化疗药、新的靶向药等层出不穷,疗效不断提高,西医免疫化疗等作为当前“消癌”的主要治疗方法，利妥昔单抗联合减低剂量CHOP(Rituximab and Reduced Dose CHOP，R-mini-CHOP)方案仍显示了较高的有效率,对于多柔比星不能耐受的患者可更换为吉西他滨、依托泊苷或脂质体多柔比星,姑息治疗患者可选择节拍式口服化疗,以B细胞受体成分CD79为靶点的抗体-药物结合剂Polatuzumab Vedotin显示了较好的前景,嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell,CAR-T-cell)治疗,有望提高完全缓解率[24]。但治疗的同时,药毒对机体产生新的损伤,容易使病机证型发生转变,为中医临证带来新的问题。结合中西医整合的治疗实践,当区分为免疫化疗治疗期和免疫化疗结束后,应规范诊疗路径,补虚扶正,消癌解毒有所侧重。免疫化疗期以顾护脾胃、健运中焦,促进造血恢复、减少化疗相关胃肠道反应、减少感染等为主,化疗结束后以加强消癌解毒,佐以扶正,须采用消癌解毒方核心方案控制病情远期变化。

3.2 分期分段分群,把握邪正消长 对于不能耐受规范化治疗的患者更好地发挥中医药的优势改善体质,提高治疗耐受性,减少并发症。应该结合患者病程分期，分早、中、晚3期,并结合癌毒的轻重程度不同,治法各异。解毒与攻毒要因证因人而异,正确使用毒药,须注意其两重性。临床使用时,将毒药的剂量控制在安全用量范围之内。一般来说,早期多以化疗、放疗为主,配合中药扶正祛邪,固护正气,减毒增效,帮助化疗进行,中期则以逐渐加大中药抗肿瘤力度,一方面扶助正气增强人体免疫力,另一方面防止耐药,后期西药的治疗结束,则以防复发为重点,部分患者西药治疗效果差,或化疗后各种脏器损伤,体质较弱,则以中药调整脏器功能、扶正解毒,一方面抗肿瘤防复发,另一方面控制各种相关并发症,肿瘤控制良好者则中西药并用。肿瘤控制不佳者则以带瘤生存,改善生命质量为主。

3.3 辨证辨病结合,优选肿瘤用药 辨证求机用药能适应个体的病情,把握病机特性,改善老年患者体质状况,提高化疗耐受性。辨病用药是采用消癌通用的药物,并应与辨证用药融为一体。现代研究表明一些具有清热解毒、化痰散结的中药如雄黄、黄芩、片姜黄、夏枯草、浙贝母、猫爪草等具有较好的诱导体外淋巴细胞凋亡的活性,与化疗药或分子靶向药具有协同作用[25-26]。辨证用药有助于缓解主要痛苦,病位归经用药可以加强其针对性与脏腑的亲和度,不同学派的特色经验用药也可以结合使用。

3.4 中西内外并举,提高生命质量 在并发症管理方面,采用中西医方案协同,如骨髓抑制期可以配合补肾健脾、益气止血,一方面促进造血恢复,另一方面减少出血风险,固护卫气降低感染发生率。合并呼吸道感染可以配合化痰清热止咳,合并肠道感染可以配合健脾化湿清热,合并泌尿系统感染可以配合清热利湿,合并病毒感染可以配合清热解毒等。再者,肿瘤相关的血栓事件的预防方面,亦可采用中西医方案协同。“血瘀”是中医病机病机理论中重要的病机要素,临床可采用中医药活血化瘀、利水消肿治疗,能够有效预防血栓,减少肺栓塞、下肢静脉栓塞的发生。同时活血化瘀中药在调节肿瘤微环境,抗肿瘤血管生成方面有较好的作用。对于老年DLBCL患者早期,病灶多位于体表且比较局限,通过外敷用药,其消癌之力为内服所不及,可以采用内服外敷方案协同增效。如外敷消癌止痛方,可选用丹参、蟾蜍、明矾、青黛、大黄、马钱子、全蝎、蜈蚣,各30 g,没药50 g、水蛭20 g,研细粉,醋调适量,外敷肿大淋巴结,可减轻疼痛并使之缩小。其他如熏洗、泡脚、漱口等亦可根据脏腑经络病机理论等灵活使用。

4 小结和展望

通过多年运用消癌解毒方治疗老年DLBCL,大多数患者症状显著改善、生命质量明显提高、生存获益更长久。在充分认识了解老年DLBCL病因病机和“癌毒”产生及演变规律后,以消癌解毒方为代表的抗癌经验方辨治老年DLBCL,不仅可以改善患者全身症状,减少化疗相关不良反应,增强化疗耐受性;还可以提高生命质量,减少复发,达到减毒增效的目的。但目前消癌解毒方中哪些活性成分在本病中起作用,仍需要大规模的实验研究,进一步深层次地挖掘消癌解毒方在老年DLBCL中作用的生物学机制和靶点。同时,建议临床同道广泛开展探索性研究,深入研究老年DLBCL临床干预范式。