免疫学前沿与转化研究

王琛

（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏 南京 210009）

新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情自2019 年末暴发以来，迅速席卷全球，给人类的生命健康造成了严重威胁。值得注意的是，人们对新冠肺炎的预防与治疗凸显出免疫学研究的重要性。免疫学是研究免疫系统的组成与功能，机体的基本免疫机制及其在相关疾病发生发展中作用的一门学科。近年来，免疫学研究与相关技术飞速发展，与生命科学其他方向及医学学科交叉不断深入。免疫学目前一大发展趋势是基础免疫学与临床应用深度结合，相辅相成。近年来，免疫学研究在感染性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤等威胁人类健康的重大疾病发病机制与相关临床应用中取得了一系列突破性进展。

抗感染免疫是机体为抵御病原微生物侵染产生的免疫应答反应。机体免疫系统由天然免疫和适应性免疫组成。天然免疫是机体抗感染免疫的首道屏障，在非特异性免疫应答过程中发挥重要作用，能够识别病原并通过一系列炎症因子招募和活化多种免疫细胞，同时呈递抗原激活适应性免疫产生特异性抗体。天然免疫在不同种类病原体感染情况下能够激发特异的信号通路。随着研究不断深入，能够识别病原和机体危险信号的一系列模式识别受体被发现，其下游信号通路传导机制逐渐明晰。作为特异性的免疫应答，适应性免疫对于特定病原体的清除发挥了至关重要的作用，与其相关的免疫记忆使得机体应对病原体的再次侵染产生更迅速高效的免疫应答。

抗感染免疫在疫苗以及抗感染药物的开发等领域的重要性得到广泛关注。高通量筛选、基因组和RNA 测序以及蛋白质组学、代谢组学等技术手段被广泛应用于抗感染免疫学研究，通过阻断病原体感染过程中关键分子的功能或特异性地增强机体对特定抗原的免疫反应能够有效帮助机体清除入侵病原体。机体适度的免疫反应对有效清除入侵病原体是必须的，但免疫系统针对自身抗原的免疫耐受发生紊乱或无法有效地抑制或终止抗感染相关的炎症反应而产生的过度应答，会对机体组织器官造成持续性损伤，导致炎症相关或自身免疫性疾病。研究免疫系统和炎症反应的发生机制对炎症与自身免疫性疾病的诊断与治疗有重大指导意义：细胞生物学技术可以从细胞水平上阐明自身抗原激活免疫反应的机制，多种自身免疫性疾病的动物模型可以从个体水平上验证自身免疫性疾病的发病机制和临床症状，将病理学和免疫学相结合，对诊断与治疗方法进行全方位评估，并且为药物治疗自身免疫性疾病提供靶点。随着组学技术的发展，自身免疫性疾病诊断技术在向自动化、智能化、高通量发展，临床过程能够通过早期筛查诊断患者并监测疾病发展以及控制组织器官的损伤。

细胞因子由免疫细胞或非免疫细胞产生并分泌，并对多种细胞组织功能具有重要的调节作用。在临床中，细胞因子类药物有着广阔的应用前景。对炎症性疾病患者的局部组织或血液中细胞因子表达谱的分析揭示了细胞因子在疾病中的作用机制，并且为干预其作用过程的治疗方法研究奠定基础。细胞因子通过与靶细胞膜受体结合并激活下游的信号传导通路发挥其生物学功能。因此，细胞因子治疗的效率与安全性很大程度上依赖于将细胞因子的效应局限于疾病部位的程度。针对靶细胞特异性表达的生物标志物的抗体即可作为定向输送细胞因子的载体，与这种抗体融合的细胞因子可以有效地在局部组织中积累达到作用浓度，从而避免对健康组织造成影响。同样是利用细胞因子特异性与其受体结合的特性，一些经过改造的细胞因子受体片段也被开发为细胞因子的拮抗剂。尽管细胞因子在生理状态下协同运作，使机体维持正常的免疫水平，但在一些病理情况下，促炎细胞因子的过度释放会引起细胞因子风暴，导致过度的免疫应答反应，对自身的组织器官造成损伤，甚至引起死亡。新冠肺炎的危重症患者体内常发生细胞因子风暴，而该过程是一个涉及许多免疫信号通路的复杂反应体系。目前研究已经明确了白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等细胞因子以及炎症小体的相关通路在细胞因子风暴的形成过程中发挥重要作用，临床上的主要治疗手段正是利用一系列的细胞因子拮抗剂阻断这些通路。然而抗细胞因子疗法具有诱发二次感染和免疫缺陷的风险，因此目前针对细胞因子风暴的研究的一个着眼点是明确各免疫细胞在该过程中的作用机制，通过更加精准的免疫干预和适度的免疫抑制手段控制细胞因子风暴的发生发展。

肿瘤是除感染性疾病以外对人类健康的另一重大威胁，肿瘤发病率呈现逐年上升趋势。肿瘤细胞是机体自身发生突变的细胞，其逃避免疫系统的识别与攻击的机制一直是生物医学领域的研究重点之一。近年来，肿瘤研究朝着整合与细化2 个方向稳步发展：一方面，研究希望找到所有类型的肿瘤共有的表面抗原分子，代谢途径和免疫逃逸机制，致力于开发广谱有效的抗肿瘤疗法，甚至开发出肿瘤疫苗；另一方面，部分研究的侧重点落在某一具体类型的肿瘤上，深度解析其遗传异质性与代谢异质性，并详细解析发病机制，开发特异高效的抗肿瘤疗法。

肿瘤的一大特征是可以逃避机体免疫系统的监视并实现无限增殖，其实现免疫逃逸的机制主要包括下调细胞表面抗原分子，诱导免疫耐受和免疫抑制微环境的产生等。针对肿瘤免疫逃逸机制设计肿瘤防治新方法，以及如何提高肿瘤早期特异性免疫诊断能力，是基础免疫学向临床免疫学转化的重要方向。肿瘤的另一重要特征之一是细胞代谢的改变。现有研究着重于探索肿瘤细胞代谢特点及其代谢途径对免疫应答功能的影响与调控，特别是如何影响几类重要的免疫细胞的功能与命运。肿瘤细胞复杂的微环境能对免疫细胞的代谢产生很重要的影响并能改变免疫细胞的命运。目前已有多项研究利用蛋白质基因组学与代谢组学阐明了各种肿瘤细胞的代谢途径，为免疫治疗提供指导。肿瘤免疫治疗引领了多个肿瘤治疗领域的变革，比如利用双光子显微镜等体内可视化技术配合肿瘤动物模型加深对肿瘤及免疫细胞在体内的动态过程的监测，据此对抗肿瘤药物和疗法的有效性进行客观准确的评估。当前免疫治疗的研究重点之一是如何实现对肿瘤细胞的精准打击，这要求对药物作用靶点和机制有深层次了解并由此确定合适的给药方式和剂量。目前许多免疫治疗的重要成果已经通过了安全性评估，越来越多和免疫疗法相结合的联合治疗方案走向临床。嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法的基本原理是在体外对从患者体内分离到的T 细胞赋予特异性识别肿瘤细胞表面抗原的能力，经培养与扩增后回输至患者体内，待其与肿瘤细胞接触后直接被激活并发挥杀伤肿瘤功能。该免疫疗法具有肿瘤抗原特异性强，亲和力高，且不依赖于主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子的优势，在针对血液恶性肿瘤的治疗中具有很高的效率。尽管目前CAR-T 疗法仍存在副作用与局限性，例如对实体瘤治疗的低疗效性，然而大量涉及联合疗法的相关研究的涌现，可以极大地提高CAR-T 疗法的治疗效果和适用范围。例如CAR-T 疗法与免疫检查点抑制剂联合使用，通过下调检查点分子的表达水平，能够有效提高肿瘤细胞的清除效率。CAR-T 细胞还能作为药物的递送载体，利用免疫细胞的靶向性将抗癌药物递送至肿瘤细胞周围。同样基于嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARs）的CAR- 自 然 杀 伤 细 胞（natural killer，NK）与CAR- 巨噬细胞（macrophage，M）疗法也正在快速发展并显示出良好的应用前景。这2 种依赖于CAR 的治疗手段拥有各自的特点以及相较于CAR-T 疗法的优势，例如CAR-NK 疗法所需的NK 细胞具有较丰富的来源，该疗法的安全性和靶向性也更高，CAR-M 疗法则对实体瘤有更高的杀伤效率。总的来说，以CAR 技术为核心的免疫细胞疗法在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景与应用空间。

免疫学是医学与生命科学中的基础前沿学科，对于疾病诊断救治，维护人类健康极为重要。得益于传统生物方法和新型技术手段结合，免疫学的基础理论研究在不断地拓展深入，人们对免疫系统如何在复杂的内外环境中有序运作有了更加清晰的认识，在阐释感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等发病机制及开发更加安全有效的新型治疗策略方面取得了长足进展。免疫学领域的发展与应用在促进基础免疫学理论研究的同时，也极大推动了生命科学、生物技术以及其他领域的发展，为生命科学研究和人类生命健康提供了切实保障，同时也催生了具有巨大经济效益的相关生物技术产业。现代免疫学研究将在充分了解免疫学研究的发展现状与趋势的基础上，寻找免疫学研究前沿的重大课题，着眼于免疫学科的重大科学问题，提出免疫学科发展的科研与转化方向，促进免疫学技术的应用，在控制疾病和维护国民健康方面做出更大的贡献。

致谢：

感谢中国科学院上海巴斯德研究所刘星研究员和上海交通大学医学院李斌教授在资料收集和撰稿过程中的大力协助！