帕金森病认知障碍与阻塞性睡眠呼吸暂停的相关性研究进展

董小方， 杨 森综述， 李玉生审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种发病率逐年上升的神经退行性疾病，预计到2030年，我国PD患病率可达到全球患病人数的50%[1]。PD的临床症状复杂多样，其中认知障碍、睡眠障碍和精神障碍是导致PD患者生活质量下降的三大非运动症状，以睡眠障碍最为显著[2]。越来越多的研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)可能是帕金森病认知障碍(PD with cognitive impairment，PDCI)的重要危险因素之一。我们将OSA与PDCI的相关性进展予以综述，以期尽早识别PD患者中存在的OSA症状，为PDCI提供早期干预的机会，延缓帕金森病痴呆的出现，提高患者的生活质量。

1 PDCI

帕金森病认知障碍分为帕金森病轻度认知障碍(PD with mild cognitive impairment，PDMCI)和帕金森病痴呆(PD with dementia，PDD)。流行病学研究表明，PDMCI患病率为18.9%～38.2%，其随着年龄、PD病程、严重程度增加而升高[3]。一项包括141例认知正常且病程为2～6 y的PD患者队列研究表明，50%PD患者在6 y内出现认知障碍，100%新诊断的PDMCI患者5 y内进展为PDD[4]。PDCI具有临床异质性，可能出现多个认知域受损，如记忆力、执行功能、注意力、视空间及语言功能，其中记忆力和执行功能障碍被认为是PDCI的核心症状[5]。PDCI严重影响PD患者的生活质量，增加家庭和社会经济负担，因此医务人员应给予足够的重视。

2 OSA

PD患者伴睡眠呼吸暂停的比例约为20%～60.0%[6]，可以出现阻塞性(Obstructive sleep apnea，OSA)、中枢性(Central sleep apnea，CSA)和混合性呼吸暂停，但以OSA多见[7]。OSA主要表现为睡眠结构紊乱、间断低氧血症，有时伴有高碳酸血症，可导致全身多脏器功能障碍。OSA可发生于任何年龄，临床上以中年肥胖男性发病率最高，且发病率有逐年升高的趋势。OSA患者常见注意力、记忆力、警觉性和执行功能等认知域受损[8～10]，其中记忆力下降是大多数 OSA患者神经系统损害的常见症状。

3 OSA与PDCI相关性的临床证据

多数研究表明，合并OSA的PD患者更易出现认知障碍，且认知功能下降速度更快、认知损害程度更严重，生活质量下降更明显[11]。

3.1 OSA与PDCI 黄隽英等[12]根据多导睡眠监测结果将PD患者分为PD组34例、PD伴OSA组29例，结果表明，PD伴OSA患者的认知功能较不伴OSA的PD患者更差。Chen等[13]研究发现PD伴OSA患者的蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)总分较不伴OSA的PD患者显著降低，其中又以视空间与执行功能、延迟记忆、注意功能下降更明显。有研究显示，伴有和不伴有OSA的PD患者记忆检测存在显著差异，并且以延迟记忆受损显著[14]。Hermann等[15]的研究发现，PD患者的注意力、执行能力/工作记忆和语义记忆与OSA有关。而另一项纳入了7篇关于OSA与PD认知障碍相关性的研究发现，OSA降低PD患者整体的认知功能(ES=-0.24，95%CI-0.47，-0.01，P=0.01)[16]。在另一项纳入10项研究共1069例帕金森病患者的Meta分析表明，与无OSA的PD患者比较，伴OSA的PD患者MoCA评分(MD=-0.70，95% CI：[-1.28，-0.13]，P=0.01) 和MMSE评分(MD=-0.69，95%CI-1.17，-0.21，P=0.005)显著降低，由此可见，OSA增加PD患者认知障碍的严重程度[17]。

3.2 持续正压通气可改善PD认知功能 持续正压通气(Continuous positive airway pressure，CPAP)通过恢复睡眠时的正常呼吸，达到改善睡眠结构的目的，被认为是OSA的一线治疗方法。理论上，CAPA治疗可以改善PD伴OSA患者的认知障碍。在一项CPAP对PD患者非运动症状的研究中，67例受试者根据多导睡眠监测结果和CPAP使用时间分为(OSA+CPAP-)组、(OSA+CPAP+)组和(OSA-)组，结果表明，CPAP 治疗可以改善 PD伴OSA患者的睡眠质量和整体认知功能[18]。Neikrug等[19]的研宄发现，PD合并OSA患者经CAPA治疗后，夜间的睡眠结构、白天嗜睡和MoCA评分有所改善。将38例PD合并OSA患者随机分为干预组(CAPA治疗6 w)和对照组(空白对照3 w然后接受治疗性CAPA 3 w)，并在干预后3 w、6 w评价患者的认知功能，结果发现两组的认知功能评分没有明显差异[20]。另外一项研究同样并未发现对PD患者釆取CPAP治疗3 m后其神经心理评分发生显著改善[21]。因此CAPA治疗对PD合并OSA的治疗效果尚需多中心、大样本研究来证实。

4 OSA与PDCI相关的发病机制

4.1 睡眠结构改变 OSA存在觉醒次数增加，有效睡眠时间减少，深睡眠以及快动眼睡眠减少、睡眠片段化等睡眠结构紊乱，其可引起OSA患者注意力和警觉性下降，并且睡眠片段化越严重，在注意力和警觉性测试中的表现越差[22，23]。Djonlagic 等[24]研究显示，中度OSA患者的程序性记忆巩固效应与觉醒指数呈负相关，与呼吸紊乱指数(Apnea Hyponea Index，AHI)呈负相关，但与最低血氧饱和度则无明显相关性，这表明病情相对较轻的OSA即可打断睡眠的连续性，并对记忆过程产生负面影响。Landry等[25]也在中重度OSA 患者中观测到了类似的结果。若通过治疗改善睡眠片段化，程序性记忆巩固损伤也可得到一定程度的修复[26]。这一结果进一步提示，OSA患者睡眠连续性中断还可降低患者的记忆功能。OSA患者存在明显的睡眠结构紊乱、睡眠周期不完整、各期睡眠比例严重失调，尤其是REM(Rapid eye movement，REM)睡眠剥夺影响学习及记忆整合。郭全乐等[27]研究发现，相比正常人，OSA患者S1+S2 期睡眠时间明显延长，S3+S4 期睡眠及REM 期睡眠时间明显缩短，并且患者的认知功能总分与S3+S4期、REM 期时间的长短显著正相关。

4.2 低氧血症 有研究认为，患者夜间低氧血症以及睡眠结构的紊乱可能是OSA患者认知功能障碍和记忆力减退的原因[28，29]。OSA患者睡眠过程中低氧、再氧合过程所致的损伤类似于缺血/再灌注，其可引起机体自由基的过量产生和炎症反应，导致额叶皮质、海马的内皮与神经元完整性的损伤[30，31]。缺氧性损伤亦容易引起对缺氧环境极为敏感的海马区体积缩小，海马区的体积与记忆能力呈线性相关[32]，从而通过海马区域萎缩引起OSA患者认知功能障碍。动物实验研究认为，反复低氧血症的大鼠会引起海马和脑皮质区的神经细胞凋亡增加，导致操作能力等认知功能显著下降[33]。除此之外，缺氧也会造成内皮功能障碍，这会降低血管弹性和增加凝固，使之易患动脉粥样硬化，会使罹患急性脑血管病的风险增加[34]，进而增加轻度认知功能障碍和痴呆的风险。

4.3 PD伴OSA的血清相关生化指标

4.3.1 S100β S100β蛋白是S100蛋白家族中最具有活性的成分，由两个β链亚基构成，其羧基端和氨基端都含有疏水区，羧基端含有一个EF手型Ca+结合区，当其与Ca+结合后蛋白构象发生改变，通过暴露与靶蛋白结合的位点而发挥生物学效应，主要存在于中枢神经系统的神经胶质细胞和外周神经系统的Schwann 细胞内，在细胞内该蛋白可调制细胞骨架蛋白和调节细胞周期，但在细胞外，其功能取决于其浓度的变化，当S100β的含量在纳摩尔浓度时，可营养神经元和神经胶质细胞，从而有助于中枢神经系统发育和损伤恢复；当其含量增加至微摩尔浓度时，它可能是有毒性的，可诱导神经元和神经胶质细胞的凋亡[35]。有研究认为S100β蛋白含量变化与临床症状、愈后密切相关[36]，可反映星形胶质细胞激活以及早期脑损伤。有研究发现S100β存在于额皮质、小脑半球、海马、小脑蚓、基底核中，具有促进神经胶质细胞的增殖、生长、分化，维持细胞内外钙稳态等作用，并通过额皮质、海马等结构调节学习及记忆能力，且海马主要调节近期记忆[37]。现研究普遍认为[38]，高浓度的S100β蛋白可能是通过以下方式损伤机体的记忆功能的：(1)正常浓度下，S100β蛋白通过与突触结构蛋白结合，抑制其磷酸化过程，从而影响突触的可塑性，而突触的可塑性是记忆的结构基础。而高浓度的S100β则可通过引起突触结构的改变导致其记忆力下降；(2)过量的S100β可激活星形胶质细胞，促使胞内NO合酶表达，产生大量NO，NO一方面可通过抑制长时程增强，抑制突触的可塑性，另一方面可通过影响与记忆相关的神经递质的释放而损伤记忆力[39]。

4.3.2 5-羟色胺(5-HT) 5-HT又名血清素，其广泛分布于人体中枢及外周组织中，且以大脑皮质、神经突触内含量较高，是一种抑制性神经递质，其具有调节呼吸肌张力的作用，有研究认为[40]，OSA患者睡眠过程中由于 5-HT减少，使舌下神经核兴奋性降低、上气道扩张肌群张力减弱从而致上气道塌陷时，中枢 5-HT可参与其颏舌肌的中枢代偿，缓解气道塌陷程度。亦有研究报道[41]，5-HT能系统可通过与调节记忆、学习的脑区建立直接的解剖与神经化学联系，借助 5-HT受体损害患者的认知功能。韩晓庆等[42]研究证实 OSA患者血清 5-HT含量较正常对照组明显升高，且随着患者 OSA病情的加重，其增加越明显，且与 MoCA 总评分呈显著负相关，依据 MoCA 量表测试可知 OSA患者认知功能下降主要体现在视空间与执行功能、命名、注意、语言、延迟回忆等方面，其后对中、重度 OSAHS 患者行双水平气道正压通气规律治疗后，患者血清5-HT含量均较治疗前明显减少，同时患者以上认知功能方面的下降缓解，可知血清 5-HT的含量可反映患者的认知功能，监测 OSA患者血清 5-HT的含量，可评估 OSA患者的认知障碍受损程度，并为进一步采取积极的预防及治疗提供依据。

4.4.3 脑源性神经营养因子 脑源性神经营养因子(Brain-derived neneurotrophic factor，BDNF)是神经营养因子家族中含量最多且分布最广泛的一种，具有促进神经元生长、分化以及损伤后修复等重要作用[43]，主要在海马、杏仁核和皮质等中枢神经系统部位表达及合成，OSA患者可通过慢性间歇性缺氧引起对缺氧极其敏感的脑皮质和海马等结构损伤，继而引起BDNF 分泌减少，促进突触前和突触后的长时程增强减弱[44]，从而导致学习、记忆和认知能力下降[45]。有研究认为，BDNF 含量的变化可一定程度反映人的认知功能状态[46]。研究认为[47]，BDNF 具有广泛的生物学作用：(1)促进神经元的生长、分化及成熟；(2)调节神经元的完整性、突触的可塑性以及多巴胺、r-氨基丁酸、5-HT等神经递质的释放；(3) BDNF 的持续高表达可促进海马齿状脑回新的神经元生长，而海马齿状脑回主要控制学习和记忆功能[48]。动物实验表明，OSA 导致神经元的各项指标(树突的长度、轴突长度和交叉点显着减少)以及 BDNF 水平降低[49]。张海英等[50]研究发现，随着 OSA患者严重程度的增加，MoCA 评分、血清 BDNF 逐渐下降，均以重度组明显，且BDNF含量与MoCA评分正相关，与AHI成负相关，而与最低血氧饱和度、平均血氧饱和度正相关，可知 BDNF 水平可能可作为反映 OSA患者严重程度及其认知功能下降的指标之一。

4.3.4 NSE 神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE) 是神经元标志性酶，存在于神经组织和神经内分泌组织中，当脑细胞缺血、缺氧和血脑屏障受损时，脑脊液和外周血中 NSE 浓度会显著升高。因为 NSE不是生理性分泌的，其血清和脑脊液水平的增加被认为是神经元细胞损伤的标志，在脑外伤、帕金森病[51]、脑卒中[52]、阿尔茨海默症[53]、癫痫[54]的患者已有报道。柳叶刀一篇纳入231项研究共15699例阿尔茨海默病患者和13018例对照者的系统评价认为，新兴的脑脊液生物标志物NSE与阿尔茨海默病中度相关[53]。Yu等[55]将患者分为认知障碍组和非认知障碍组，并检测血清NSE水平、S100β蛋白浓度和炎症因子水平，结果发现认知障碍患者血清NSE、S100β蛋白和炎症因子水平的变化可以在一定程度上反映疾病的严重程度，并与认知障碍直接相关。已有研究表明，采用CPAP对92例中重度OSA患者干预6 m后，OSA患者最低血氧饱和度、平均血氧饱和度较治疗前均明显上升，AHI较治疗前均明显下降(P<0.05)，患者血清S100β水平较治疗前明显下降[56]。

5 结论与展望

综上所述，合并OSA的PD患者更易出现认知障碍，且认知功能下降速度更快、认知损害程度更严重，生活质量下降更明显。OSA患者常见等认知域受损OSA主要影响PD患者注意力、记忆力、警觉性和执行功能等认知领域。目前OSA影响PD患者出现认知功能的机制尚不明确，可能两者之间存在共同的病理基础和遗传机制。OSA可能是PD患者认知功能损害的重要危险因素和预测因素之一，需尽早对OSA做出准确判断，寻找有效的干预方法，以减少PDCI 的发生，从而提高患者生活质量，改善PD的预后。