癫痫患者睡眠障碍与认知功能障碍的研究进展

2022-11-19张鹤群综述磊审校

中风与神经疾病杂志 2022年9期

张鹤群综述，马磊审校

癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病，目前全世界有超过7000万人受到影响[1]。我国癫痫的患病率在4‰到7‰之间，活动性癫痫患病率约为4.6‰，每年新增癫痫患者40万余例[2]。癫痫的自然病程较长，不仅具有持久性的癫痫发作倾向，而且常共患其他疾病。认知功能障碍是癫痫患者的常见伴随症状[2～4]，严重的认知功能障碍可影响患者的人际交往、工作、学习能力，使患者的生活质量不同程度受损，因此癫痫患者伴有认知功能障碍不容忽视。目前癫痫患者认知障碍的发病机制尚不清楚，治疗手段比较匮乏、治疗效果仍不理想。睡眠障碍也是癫痫患者的常见伴随症状[5]，良好的睡眠在维持身体健康和中枢神经系统正常功能方面具有重要作用，睡眠障碍可能是影响癫痫患者认知功能的因素之一。本文就癫痫患者认知功能障碍、睡眠障碍及两者的关系予以综述。

1 癫痫患者的认知功能障碍

1.1 患病率认知功能是指人类各种有意识的精神活动，它在觉醒状态下时刻存在，认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时间和空间定向能力、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等方面。癫痫患者发生认知功能障碍的风险较正常人群显著增高，有近一半的癫痫患者伴有不同程度的认知功能障碍[2～4]，主要表现为感知受损、注意力下降、记忆障碍以及抽象概括、思维推理、计划判断、计算能力、词汇表达能力减退等。Witt等对247例未经治疗的新诊断癫痫患者进行认知功能测试表明，49.4%的患者出现注意和执行功能障碍，47.8%的患者出现记忆障碍[6]。儿童及老年癫痫患者认知功能损害的患病率似乎更高。Cormack等对79例患儿的神经心理测试结果显示，57%的儿童存在智力功能障碍[7]。另一项对257例老年初发局灶性癫痫患者(60～95岁)进行执行功能评估表明，15.2%的患者存在轻度执行功能损害，43.2%的患者存在显著执行功能损害[8]。

1.2 病因及影响因素癫痫伴认知功能损害的原因复杂，临床中常见的癫痫患者认知功能损害是多因素综合作用的结果，目前认为与癫痫的病程、类型、解剖部位、起病年龄、异常放电、发作频率及持续时间、抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)以及社会心理因素等诸多因素相关[9，10]。在动物研究中发现，诱发大鼠癫痫发作伴有大量的能量消耗，被认为会导致脑组织氧化应激及自由基生成增加[11]。出生后第一年起病的癫痫儿童智力障碍的发生率高达82.4%，癫痫起病年龄可能是智力功能的最佳预测因子[7]。抗癫痫药物通过降低神经元的兴奋性而发挥抑制神经元异常放电及抗癫痫的作用，但由于缺乏特异性，即在抑制异常神经元放电的同时，也抑制了正常神经元的电活动，在一定程度上会造成认知功能损害。传统AEDs对认知功能的影响较严重，新型AEDs相比传统AEDs对认知功能的影响较小，甚至能够部分改善认知功能。在传统AEDs中，普遍认为苯巴比妥对认知功能的影响较严重[12]。新型 AEDs的代表性药物有拉莫三嗪、左乙拉西坦、拉科酰胺等。左乙拉西坦可能有助于改善回忆、语言、人际关系敏感和偏执等神经心理功能[13]。Meador等对健康受试者的研究证明，与卡马西平组对比，拉科酰胺组受试者显示了较好的认知功能评分[14]。据报道吡仑帕奈和拉科酰胺的辅助治疗不会对认知产生负面影响，拉科酰胺对执行功能和记忆评分具有部分改善作用[15]。Brodbeck等收集分析了119例患者的数据，在长期使用拉莫三嗪过程中，患者的认知功能没有明显变化[16]。一项对834例癫痫患者研究表明，认知功能特别是执行功能与同时服用抗癫痫药物的个数及每日剂量呈负相关[17]。Pulsipher等对新发的特发性全面性癫痫儿童进行全脑MRI检查证实，患儿丘脑体积减少增快，前额白质体积增加减慢[18]，新近发病的青少年肌阵挛癫痫患者(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)也表现出类似的脑部特征，通过与健康对照组和新近发病的伴有中央-颞区棘波的良性儿童癫痫进行比较，发现JME患者执行功能受损与丘脑和额叶体积异常相关[19]。随着癫痫病程的延长，慢性颞叶癫痫患者表现出小脑体积减小[20]，Hellwig等认为在颞叶癫痫患者中，认知功能与总脑体积及小脑体积都显示出相关性，其中左侧小脑的相关性最强，而左侧小脑体积同时受年龄和癫痫病程的影响[21]。通过弥散张量成像发现，与健康对照组相比，颞叶癫痫患者出现脑白质异常区域，可能会造成认知功能障碍[22]。

2 癫痫患者的睡眠障碍

睡眠和癫痫有着复杂的关系，癫痫及其治疗会扰乱睡眠，可造成睡眠障碍等一系列问题，睡眠问题又会对癫痫控制产生不利影响，导致两者的恶性循环，因此癫痫患者的睡眠管理也是癫痫治疗的重要方面。睡眠障碍是癫痫患者经常报告的症状，与普通健康人群相比，癫痫患者合并睡眠障碍的患病率较高，可表现为多种形式的睡眠障碍：失眠、异态睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、过度日间嗜睡、发作性睡病、不宁腿综合征等。

2.1 癫痫对睡眠的影响部分性癫痫患者的睡眠障碍发生率是健康对照组的两倍，大多数睡眠领域明显受到干扰，而且癫痫患者伴有明显的生活质量受损，睡眠障碍进一步加剧了这一点[5]。Gutter等对130例癫痫儿童的研究发现，癫痫儿童与同年龄、同性别的非癫痫儿童相比，睡眠质量更差，睡眠障碍发生率更高[23]。另一项对成年癫痫患者的研究中也表明癫痫患者的睡眠障碍发生率和日间过度嗜睡的发生率高于对照组[24]。癫痫的类型与睡眠碎裂有关，特发性/家族性癫痫患儿的睡眠碎裂评分明显高于症状性/隐匿性癫痫患儿[25]。癫痫患者睡眠质量不佳主要包括失眠、睡眠呼吸暂停和入睡困难等，最近两年没有癫痫发作的患者失眠比例明显较低，有癫痫发作的患者发生睡眠质量差的风险较高[26]。同时癫痫患者伴有多种形式的睡眠结构紊乱：主要表现为快速眼动睡眠潜伏期延长、快速眼动睡眠期缩短、睡眠中觉醒时间延长、总睡眠时间缩短、睡眠效率低下等。与控制性癫痫患者相比，难治性癫痫患者自我报告的夜间睡眠时间、白天睡眠时间、白天小睡次数、每天总睡眠时间、日间嗜睡及在前一周平均睡眠时间等方面均有显著增加，但与控制性癫痫患者相比，在多导睡眠图上显示难治性癫痫患者的总睡眠时间明显减少，睡眠潜伏期和快速眼动睡眠潜伏期延长，睡眠效率较差，频繁入睡后觉醒，这种感知睡眠和实际睡眠之间的差异可能是由于难治性癫痫患者的睡眠碎片化、睡眠结构紊乱和相关睡眠呼吸暂停等原因造成的[27]。一般癫痫发作和发作间期癫痫样放电(interictal epileptiform discharges，IEDs)多发生于非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠，较少发生于快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠[28，29]，可能会影响患者的睡眠质量。

2.2 睡眠障碍对癫痫的影响睡眠障碍降低了患者的癫痫发作阈值，可能会诱发癫痫的发作[30，31]。Ismayilova等认为伴有失眠的癫痫患者夜间癫痫发作及癫痫样放电的频率均显著高于无失眠的癫痫患者[26]。有研究进一步发现癫痫患者失眠与其癫痫发作的频率之间存在显著的正相关[32]，老年癫痫患者中也发现睡眠健康状况、癫痫的存在和当前的癫痫控制程度之间存在显著的相关性[33]。Haut等研究认为睡眠时间的增加与癫痫发作风险的降低有关[31]，而睡眠不足是儿童药物难治性癫痫常见的诱发因素之一[34]。另一项对青少年肌阵挛癫痫患者随访6 m发现，睡眠质量下降和日间嗜睡增加了癫痫发作的风险[35]。在新诊断的特发性全面性癫痫患者的双侧大脑半球和局灶性癫痫患者的病灶同侧大脑半球，睡眠剥夺后表现出皮质兴奋性的增加，同时增加了脑电图中癫痫样放电的可能性[36]。因此，通过改善癫痫患者的睡眠质量可能会对癫痫的控制产生积极的影响。Vendrame等对并存阻塞性睡眠呼吸暂停的癫痫患者，通过6 m的持续气道正压通气治疗后，显著减少了癫痫发作次数[37]。有研究证实，阻塞性睡眠呼吸暂停导致的睡眠碎片化有助于致痫，对伴有阻塞性睡眠呼吸暂停的成人癫痫患者进行持续气道正压通气治疗，改善了睡眠连续性和睡眠结构，减少了发作间期癫痫样放电[38，39]。

2.3 睡眠障碍对认知功能的影响目前已知睡眠质量下降和睡眠结构紊乱会对普通人群的情绪和生活质量产生不良影响，睡眠剥夺会损害认知任务的表现，通过良好的睡眠会增强认知功能，包括视觉辨别、运动学习和洞察力等。睡眠是记忆存储的重要时期，在动物研究中发现，小鼠被剥夺睡眠72 h后，小鼠海马组织氧化/总谷胱甘肽比值和脂质过氧化水平明显升高，引起小鼠被动回避任务缺陷，加用抗氧化剂后可减轻被动回避任务缺陷和海马脂质过氧化水平增高[40]。Bellesi等发现小鼠慢性睡眠缺失会导致小胶质细胞吞噬功能持续增强，这些变化可能会增加大脑对其他形式损伤的易感性[41]。此外，研究人员通过药物改善亨廷顿病小鼠紊乱的睡眠/觉醒周期，减缓了小鼠认知能力的衰退[42]。Lambiase等对121例老年女性的睡眠状况和执行功能进行了评估，发现睡眠效率较低与部分执行功能测试表现较差相关[43]。根据一项对2474例社区女性15 y的随访研究，通过分析认知能力与睡眠参数，表明认知能力下降的女性伴有睡眠障碍的比例更高[44]。另一项对认知正常的老年人4 y的跟踪评估表明，睡眠潜伏期延长(>30 min)、睡眠时间延长(≥7.95 h)和睡眠时间较晚与认知功能下降的风险有关[45]。Chen等对7444例认知完好且总体健康的老年女性进行平均7 y多的跟踪调查表明，睡眠时间缩短(≤6 h/晚)或睡眠时间延长(≥8 h/晚)的女性轻度认知损伤/痴呆症的风险较高，睡眠时间缩短轻度认知障碍/痴呆症风险增高约36%，睡眠时间延长轻度认知障碍/痴呆症风险增高约35%[46]。也有证据显示对于多发性硬化症患者，阻塞性睡眠呼吸暂停和睡眠障碍与视觉记忆、言语记忆、执行功能、注意力、处理速度和工作记忆受损显著相关，有效的治疗睡眠障碍将为改善多发性硬化症患者的认知功能提供新的途径[47]。据报道，帕金森病患者伴有的睡眠质量降低和睡眠呼吸紊乱等问题，可导致患者的注意力、执行功能/工作记忆和语义记忆等认知功能受损[48]。

睡眠是生物体的本能行为，充足的睡眠时间、良好的睡眠质量和睡眠结构对人类身体健康和认知功能的维持都是必要的，患者伴有的睡眠障碍可能是其认知功能损害进展的重要因素之一。因此，通过改善患者的睡眠质量可能是改善其认知功能的途径之一。

2.4 癫痫患者睡眠障碍对认知功能的影响睡眠质量受损可能是引起癫痫患者认知功能障碍的重要因素之一。对124例门诊癫痫患者的分析表明，失眠是认知功能和社会功能的独立负面影响因素[32]。Byars等对331例初发癫痫的儿童(6至14岁)研究证实，伴有显著睡眠障碍的儿童在认知功能指标上的得分均低于无显著睡眠障碍的儿童，睡眠障碍与患儿的语言、注意力、执行、结构等认知功能评分显著相关[25]。一项关于睡眠特征和癫痫变量对局灶性癫痫患者记忆功能的影响的研究进一步表明，慢波睡眠持续时间占比与随后一天的词语学习表现呈显著正相关，而快速眼动睡眠潜伏期和自传性事件的过夜保留之间观察到显著的负相关[49]。与假刺激组相比，通过经颅刺激增强慢波活动后可以明显改善受试者对图片、单词对和词表的陈述性学习表现[50]。Chakravarty等研究发现，与对照组相比，在难治性局灶性癫痫患者中存在的睡眠障碍，主要是总睡眠时间缩短、睡眠效率低下和睡眠潜伏期延长，与患者的记忆和执行功能受损具有明显的相关性[51]。此外，快速眼动睡眠潜伏期较长的癫痫患者日常记忆评分较差，表明睡眠结构的改变可能会破坏睡眠对记忆的有益作用[52]，因此通过有针对性的干预改善睡眠，可能会对日常记忆带来益处。