纤调蛋白聚糖在口腔疾病中的研究进展

段沁颜，马吉远，程俊翔，洪 锋，潘 乐，胡亚军

随着社会经济水平的发展和人民生活水平的提高，以及生活方式和饮食结构的改变，口腔疾病的发病率逐渐上升。口腔疾病有患病人群广、诊疗复杂、操作时间长以及影响患者生理心理双重状态等特点。因此，积极寻找与口腔疾病密切相关的危险因素以及致病因子，对于疾病的早期预防、早期诊断以及早期治疗具有重要意义。

细胞外基质的主要成分是蛋白聚糖，其中最大的家族是富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖(small leucine-rich proteoglycans, SLRPs)[1]。SLRPs参与细胞外基质的组装和维护，并与生长因子相互作用影响细胞增殖，在肌腱、韧带、心血管系统的生理病理过程中具有重要调节功能[2]。SLRPs主要分为两类，第一类包括核心蛋白聚糖(decorin，DCN)、双链蛋白聚糖(biglycan，BGN)和无孢蛋白聚糖，第二类包括光蛋白聚糖和纤调蛋白聚糖(fibromodulin，FMOD)[3]。

FMOD主要分布于肌肉、肌腱、软骨和皮肤结缔组织中[4]，在胶原纤维形成、肌肉细胞生长、决定细胞命运和促进血管生成等方面发挥着重要的作用，同时还参与系统性纤维化、肿瘤和动脉粥样硬化斑块等多种病理状态的发生[5]。FMOD还广泛地存在于牙周结缔组织中，对牙体组织和牙槽骨的正常发育必不可少[6]。另外，FMOD也参与一些常见口腔疾病的病理过程[7-9]。因此，研究FMOD在口腔疾病生理病理过程中所发挥的作用将有助于我们更全面地了解口腔疾病的发病机制以及发现新的防治措施。

1 FMOD与牙周黏膜组织疾病

1.1 FMOD在牙周黏膜组织中的定位

在人健康的牙龈组织中，FMOD高表达于牙龈上皮细胞的细胞外基质中，说明FMOD对牙龈上皮细胞具有支持作用[10]。人健康的牙周组织冷冻切片免疫组化染色结果显示FMOD大量分布在牙周韧带的胶原纤维束中，并且高表达于靠近牙齿的一侧[11]。

Matias等[12]发现在大鼠牙根形成的过程中FMOD在牙周组织中分布丰富，且其分布的区域与Ⅰ型胶原纤维分布的区域有一定的相关性；他们还发现FMOD在牙骨质-牙周韧带和牙槽骨-牙周韧带界面高表达。提示FMOD在牙周组织胶原纤维的形成和维持中发挥着重要作用，可能影响软硬组织界面的胶原纤维形成。

1.2 FMOD调控牙周黏膜组织的发育

有研究发现FMOD敲除小鼠下颌骨骨小梁数量增多，且较野生型小鼠骨形成增强；这一现象在新生和7 d龄的小鼠中表现明显，而在21 d龄小鼠中表现不明显[6]。说明在小鼠下颌骨发育早期，FMOD可能抑制牙槽骨的形成，调节牙槽骨的发育。

已知转化生长因子β(TGF-β)差异调控FMOD，可以改变其生物利用度和功能[13]。Wang等[14]通过比较FMOD/BGN双敲除小鼠和野生型小鼠，发现双敲除小鼠胶原纤维形成缺陷、牙周膜细胞功能发生改变以及牙槽骨开始改建；且双敲除小鼠牙周韧带中TGF-β/骨形态发生蛋白(bone morpho-genetic protein, BMP)信号相关基因表达上调，TGF-β/BMP信号异常活跃。这些结果表明在牙周组织发育过程中，FMOD通过调节TGF-β/BMP信号维持牙周内环境的稳态。

1.3 FMOD参与牙周黏膜组织疾病的发生发展

与人健康的牙龈组织相比，牙龈炎和牙周炎患者的牙龈组织中FMOD表达显著增强，说明FMOD参与牙龈炎症发生发展的过程并且在炎症状态下其表达发生了变化；在炎症牙龈结缔组织中的高表达提示FMOD在炎症期间胶原纤维的重组中发挥着积极作用[15]。但是FMOD能否作为牙龈组织炎症标志物还有待进一步研究。

钱虹等[16]发现FMOD在牙周损伤愈合过程中呈时间变化性分布：FMOD在早期再生牙周组织中表达增强，随着受损软硬组织的愈合，其在再生组织中的表达减弱。说明FMOD参与早期胶原纤维生成、牙骨质及牙槽骨的再愈合。他们还观察到FMOD高表达于新近向牙周组织受损区移行的牙龈成纤维细胞、牙周膜成纤维细胞和成骨细胞中，而损伤区周围的细胞则表达稍弱，提示FMOD在牙周损伤愈合早期阶段起作用[17]。

Honardoust等[18]发现在人类口腔黏膜创面愈合过程中，FMOD能促进创面上皮化和结缔组织再生；FMOD表达随着时间的延长逐渐增高，进而减少牙龈瘢痕的形成；FMOD还大量存在于牙龈伤口新形成的血管中，可能参与调节创面修复过程中新血管的形成。另外，研究显示FMOD能通过调节TGF-β的生物活性促进创面愈合[19]。

2 FMOD与牙体组织疾病

2.1 FMOD参与牙体硬组织形成

SLRPs中的BGN和DCN参与牙体硬组织形成的早期阶段且在牙本质矿化中起关键作用[20]，BGN抑制前期牙本质胶原纤维的生成和釉原蛋白的合成，从而起到促进牙本质的形成矿化以及抑制釉质形成的双重作用[21]。

作为SLRPs的另一成员，FMOD在牙齿形成和发育过程中发挥着核心作用，可以抑制前期牙本质胶原纤维的形成，促进牙本质矿化并且调控釉质形成的早期阶段。Goldberg等[22]通过对比1 d龄FMOD敲除小鼠和野生型小鼠，发现FMOD敲除小鼠前期牙本质的胶原纤维直径明显增加，牙本质矿化不足，且矿化相关因子牙本质涎蛋白、牙本质基质蛋白-1、骨涎蛋白和骨桥蛋白的相对表达量发生改变；FMOD敲除小鼠牙齿形态无明显变化，但釉质的厚度只有野生型小鼠的一半。

牙骨质是一种骨结缔组织，在牙齿和牙槽骨之间提供灵活的附着，胶原纤维可以促进牙骨质在牙齿表面的沉积[23]。在人牙骨质细胞外基质中，FMOD只在埋入牙骨质一端的穿通纤维中有表达[24]。在大鼠牙根发育早期，FMOD在牙骨质中无表达。但是随着类牙骨质和牙骨质的形成，FMOD在类牙骨质和牙骨质中的表达逐渐增强，同时还分布在牙周韧带、牙龈结缔组织以及成牙骨质细胞和成骨细胞周围的区域中，说明FMOD可能是牙骨质形成过程中起关键作用的蛋白多糖，可以抑制早期牙骨质的矿化[12]。

2.2 FMOD与龋病

在健康牙齿标本中，FMOD在牙本质小管壁附近和根尖端大量表达，在髓腔周围的表达较少，且管周牙本质中的表达高于管间牙本质。在龋病标本中，龋损部位由于牙本质的降解，FMOD无表达；在龋损病变周围，FMOD表达增强；在髓腔底部靠近继发性牙本质的区域中，FMOD表达明显降低。龋病在牙齿不同部位的发展是有差异的，某些特定部位更容易发生FMOD的降解，从而导致明显的组织形态学变化，例如在高度感染区和降解区周围的牙本质小管发生形变[7]。这些结果都表明FMOD参与了龋病的进展。

3 FMOD与颞下颌关节疾病

3.1 FMOD参与颞下颌关节组成

颞下颌关节的生物力学特性取决于细胞外基质的组成，特别是胶原纤维的排列和蛋白聚糖的存在[25]。FMOD是人关节软骨细胞外基质中的组成部分，且FMOD在软骨发育、形成和重塑中发挥着生理作用[26]。FMOD缺乏导致软骨下骨中Ⅰ型胶原纤维形态的变化和数量的减少[27]，软骨下骨破坏会影响颞下颌关节组织的稳态。FMOD可以通过TGF-β信号通路调节髁突软骨细胞的分化和功能，以维持颞下颌关节细胞外基质的平衡[9]。因此，FMOD在维持颞下颌关节结构完整性和功能稳定性方面发挥着重要作用。

3.2 FMOD与颞下颌关节疾病

颞下颌关节骨关节炎(osteoarthritis，OA)是颞下颌关节常见的慢性退行性疾病，其病理特征包括软骨细胞死亡、细胞外基质降解和软骨下骨重塑[28]。Wadhwa等[29]建立FMOD/BGN双敲除小鼠OA动物模型，发现双敲除小鼠6个月时就会发生OA，18个月时关节结构几乎完全被破坏，证实了FMOD在OA的病理过程中发挥着重要作用，缺乏FMOD将加速OA的发生[30]。Embree等[9]也发现双敲除小鼠体内TGF-β信号过度激活，从而导致细胞外基质的降解和OA的发生。

研究显示：FMOD通过参与炎症反应影响OA的进展；FMOD可以激活经典补体途径，导致受损细胞被清除，进而有利于组织恢复和重建[31]。此外，下调microRNA-340-5p会增高FMOD表达，从而促进软骨细胞增殖并抑制软骨细胞凋亡[32]。由此可见，FMOD表达升高可能有助于OA的缓解。

FMOD在正常人和OA患者的滑膜组织中均有表达，但在OA患者组织中的表达比正常人低。研究发现一种性激素脱氢表雄酮可以通过白细胞介素-1β促进FMOD形成，进而对颞下颌关节滑膜组织起到保护作用[33]。因此，临床应用FMOD治疗OA可能具有一定的疗效。

颞下颌关节囊由外侧致密的胶原纤维层和内侧的滑膜层构成，而FMOD可以调控胶原纤维的形成和成熟。Jepsen等[34]发现松弛的关节囊中FMOD表达降低，认为关节囊松弛与支持关节的韧带中FMOD水平降低有关，推测FMOD可以用于治疗颞下颌关节囊松弛。

4 展 望

FMOD可以促进胶质母细胞瘤[35]、小细胞肺癌[36]和乳腺癌[37]等肿瘤发生发展，且具备诊断标志物[38]和治疗靶点的潜力[39]。但FMOD与口腔癌的关系鲜见报道。口腔癌是全球第六大最常见恶性肿瘤，寻找一个无创、简便的早期诊断方法和有效的治疗方法是学者们一直以来共同努力的方向。因此FMOD能否作为口腔癌的潜在生物标志物、是否具有治疗意义，是有探索前景的。

综上所述，探索FMOD对口腔疾病发生发展的相关因素和发病机制可以为口腔医学领域的基础研究和临床研究提供一个全新的方法和思路。