骨性关节炎软骨细胞自噬中医药研究进展

孟凡泉

( 静海区中医院骨科 ， 天津 301600 )

骨性关节炎是以关节软骨退行性改变、继发性骨质增生为主要临床表现的常见慢性病变，外科手术无疑是治疗该疾病的最佳方法[1]。但受患者年龄、耐受性等因素影响，手术暴露风险及并发症风险均较高，并不利于整体生活质量的改善和提升。在当前人口社会老龄化加剧的社会环境背景下，骨性关节炎患者数量及发病率亦同步飙升。另有临床研究表明，软骨细胞自噬参与组织细胞成长及发育全过程，且在骨性关节炎的发生及发展过程中扮演重要角色[2]。且因当前临床并未明确该病的发病机制，治疗手段众多但尚无有效靶点药物。中医理论将骨性关节炎归为“痹症”、“骨痹”范畴，认为肝肾亏虚、气血不足、风寒湿邪导致的经脉痹阻、筋骨失养是引发该病的主要病因[3]。本次就此展开对骨性关节炎软骨细胞自噬的中医治疗方法中药物干预的研究，综述如下。

1 骨性关节炎相关危险因素：早期有临床研究表明，骨性关节炎的发生是生物学、力学因素共同作用的结果，主要同软骨细胞、细胞外基质、软骨下固降间降解及合成偶联失衡有直接关联[4]。当前公认的高危因素有高龄、肥胖、遗传易感性、力线异常、机械负荷等，加速膝关节蜕变后产生一系列关节疼痛、肿胀及活动受限症状。伴随临床研究的深入，有多项证据显示骨性关节炎的发生亦同软骨细胞新陈代谢能力有之间关联性，且软骨细胞自噬在其中发挥关键性作用[5]。换言之，维持正常的软骨细胞自噬水平，可有效延缓骨性关节炎的发生。骨性关节炎病变发生后，软骨细胞自噬活性难以为继，进一步导致细胞存活能力降低，故经由自噬调节软骨细胞活性极为重要。

2 自噬生物学特性分析：细胞自噬的概念最早由生物细胞学家Christian De Duve提出，其认为自噬本质上是真核细胞的降解过程。一般情况下，机体细胞自噬水平维持较低状态，而受到多应激因素诱导刺激后，细胞自噬活性升高。如依照自噬转移途径的不同，可将其分为巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬等，且以巨自噬最为多见。而微自噬则属于选择性、非选择性的溶酶体降解胞质物过程。而分子伴侣介导的自噬则为底物进行溶酶体后经由溶酶体膜转运降解的过程。综合临床各项研究报道，不难发现自噬程度的稳定性不仅是软骨细胞的可依赖的生存方式，更是预防及缓解软骨退行性变化的关键。软骨细胞自噬是溶酶体降解机制，机体内胞质蛋白、细胞器经由溶酶体降解以满足自身代谢需要，亦是细胞内环境更新的重要途径[6]。

3 骨性关节炎软骨细胞自噬的中医药干预方法：中医理论将骨性关节炎归为“痹病”范畴，中老年群体肾精、肾气亏虚后骨不得养，骨质疏松或增生后更易因关节功能衰退而发病。另有《素问·痹论》中记载，“痹者，各以其时” ，揭示该病同“风”、“寒”、“湿”之间的因果关系。另有《杂病源流犀烛·诸痹源流》中曰：“痹者，闭也”，其认为三气杂至后导致的经络壅蔽、血气不行是导致“痹”症的主要病因病机。近年来已有众多学者开展了中药成分调控细胞自噬作用的相关研究，进一步证实了中医药在骨性关节炎治疗中的价值。

3.1 中药单体：目前对于骨性关节炎软骨细胞中药单体的研究多集中在皂苷类、多酚类、生物碱类、黄酮类等方面，多项目研究证实以上药物中的有效成分可延缓骨性关节炎患者病情进展，对MAPK、NF-kB等细胞通路以及PPAR-γ受体的调节为其主要作用机制。有研究指出，皂苷类、生物碱类亦可通过Bcl2/Bax比值从而抑制软骨细胞凋亡并提升自噬水平，在预防软骨细胞变性方面作用明显[7]。另有学者关于姜黄素药物的相关研究中指出，其可通过提升自噬相关蛋白Beclin-1的表达从而提升细胞自噬活性并促进软骨细胞增殖[8]。

3.2 中药复方：中药复方具有药物成分复杂、药理作用及靶点多等特点，以中药复方对软骨细胞自噬调节为切入点展开研究，为中药复方的作用机制提供了药理学依据。在中药复方右归饮治疗骨性关节炎的相关动物试验中，证实右归饮可通过诱导关节滑膜自噬表达上调而减少细胞凋亡，且Beclin-1表达量升高后，凋亡蛋白Bax、Caspase-3含量同步降低。另有以新风胶囊(主要成分：黄芩、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等)为方案中药复方治疗骨性关节炎的报道中指出，新风胶囊可显著降低鼠骨性关节炎模型软骨病理评分，且自噬相关基因Atg同步升高，证实其在提升细胞自噬水平及关节软骨保护方面的重要作用[9]。

3.3 水针注射：水针注射亦名穴位注射，其采用对相关穴位进行药物注射的方式进行，是基于传统经络理论基础的中医治疗手段。研究指出，水针注射经由现代提出的药物成分进入经络后，可同步增加透明质酸分泌并促进炎症吸收，软骨细胞自噬水平得到纠正[10]。在注射穴位选取方面，多关节局部部位阿是穴为主，活血化瘀类药物、改善骨代谢药物为常用的量大注射用药类型，对改善骨性关节炎患者关节肿胀、疼痛的作用甚为明显[11]。

3.4 中药外用：中药外用采用非口服给药方式对机体经络、穴位、皮肤、肌肉等进行刺激，目前最为常见的中药外用方法有中药熏洗、中药外敷两大类型，是中医传统治疗方法。有《理渝骈文》中指出：“外治之理同于内治，所异者法尔”。中药熏洗多采用中药煎汤形式于皮肤或患处熏洗、沐浴的方式进行，凭借药力、热力共同作用渗透至内里，从而发挥腠理疏通、调和脉络的功效。且有报道指出，中药熏洗方式可在改善骨内微循环并降低骨内压的同时，提升软骨细胞增殖修复能力，该机制与软骨细胞自噬水平调节具有高度一致性。中药外敷是对药物进行散剂、膏剂加工后贴敷于患处的外治方法，借助药物渗透作用发挥活经止血、缓急止痛功效，如张宁[12]等人选用虎力散胶囊外敷、卞胡伟[13]采用黄金膏药治疗骨性关节炎的相关报道中，均证实该中药外敷在骨性关节炎治疗中的价值。

3.5 中医理疗方法：除上述中药物内服、外治方法外，针灸、按摩等物理治疗方法亦可通过软骨细胞自噬调节治疗骨性关节炎。中医针灸之法在改善骨性关节炎患者肌肉痉挛、局部血循及炎性反应严重程度方面均具应用价值，且基于腧穴处方选穴规律，可在实现软骨关节保护的同时促进细胞自噬作用，从而延缓骨性关节炎患者病情发展[14]。有关于“双固一通”温针灸法调节兔骨性关节炎的报道中指出，干预后兔骨性关节炎模型软骨细胞自噬激活后软骨细胞增殖能力对应提升[15]。按摩理疗作为一种施加机械应力的中医治疗手法，亦可改善细胞修复能力及软骨细胞自噬水平，但对于其分子机制的相关研究较为欠缺，其通过何种方式进行软骨细胞自噬水平调控亦尚待证实。

4 结语：虽然当前临床关于骨性关节炎自噬调控因子及相关信号通路的研究已经取得阶段性进展，但相关中医药调控软控自噬细胞水平治疗骨性关节炎的机制研究尚处于起步阶段，众多中医药治疗骨性关节炎的报道中，虽已证实该方法的有效性，但仍然存在较多不足。如目前对于骨性关节炎的辨证治疗缺少指南规范，其次中医药治疗方法多同步联合西医药物，并未完全彰显中医特色及优势特征。此外，目前关于中医外治法通过软骨细胞自噬调控治疗骨性关节炎作用价值的研究报道甚少，以上亦是骨性关节炎软骨细胞自噬的中医药研究发展方向。