口服降糖药的研究进展

陈 敏，徐 悦，李健梅，袁 燕

（安宁市第一人民医院金方院区药学部 云南 安宁 650302）

糖尿病为一种发病率极高的代谢性疾病，中国有接近1 亿糖尿病患者[1]，其中城市人口患病率明显高于农村，并且患者年龄呈降低趋势。目前，临床上主要采用的是饮食与运动相结合的手法，当两者结合仍然无法保证患者的血糖在正常水平时,则需要结合药物进行治疗，口服降糖药因其方便快捷，而且可持续时间长的特点日渐成为广大糖尿病患者常规的治疗手段之一[2]。本文通过收集整理口服降糖药相关的文献，评价近年来口服降糖药的研究和临床应用进展，以提高糖尿病的治疗效果。

1.高血糖的危害

人体高血糖的发生与高血压、高血脂等疾病紧密相连。糖尿病患者的心血管疾病发病率也显著增加，较普通人增加2 ～3 倍。严重的糖尿病并发症可继发感染以及各种微血管病变，同时研究表明，有效控制血糖降低糖尿病微血管并发症。糖尿病还会引起一系列的慢性并发症，如失明、脑梗死、慢性肾病等[3]。糖尿病是目前威胁人类健康的主要疾病之一。2016 年4 月6 日，世界卫生组织发表了第一份全球糖尿病报告，其结果令人震惊[4]。报告指出，全世界有4 亿多人患有糖尿病，占世界总人口的8.5%；在过去40 年中，成年患者的人数翻了两番，其中大多数在发展中国家。约90%的2 型糖尿病患者患有糖尿病，多见于成年人或老年人。患者还在正常分泌胰岛素，但负责接收和释放葡萄糖的外周组织，肌肉、脂肪和肝脏细胞却出问题，失去了对胰岛素的响应。大多数2 型糖尿病患者在控制饮食和口服抗糖尿病药物治疗后可以稳定地控制血糖，而少数有长期病史的患者使用18 克胰岛素来控制血糖。超重和肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂都是造成2 型糖尿病发病高的原因。我国研究人员报告的流行病学数据表明，我国糖尿病患病率为9.7%[4]。糖尿病是一种昂贵的疾病，需要治疗，一旦发现，就必须终生服用药物，因为目前无法治愈。

2.降糖药的发展历史

100 年前，糖尿病还是一种绝症，跟现在的癌症一样可怕，人们对它束手无策，只能用残忍又无用的饥饿疗法。100 年来，科学家们发现和发明了一系列治疗糖尿病的药物，人们不再谈“糖”色变。1957 年，二甲双胍首次在临床上使用。20 世纪70 年代它首先在法国上市，但当时完全被胰岛素的光芒吞没了，而且还受到同类产品苯乙双胍退市的不利影响，长期处于被冷落和误解的状态，直到1995 年才在美国得到了上市许可[4]。“二甲双胍”诞生之后，增加胰岛素敏感性的兄弟们一个接一个“诞生”，也诞生了不通过胰岛素途径直接降低血糖的“堂兄弟们”。它们都有各自的擅长，可以针对不同类型的患者发挥作用。糖尿病对人类的健康构成严重的危害，目前常通过食疗以及口服降糖药来控制糖尿病的发展。随着对糖尿病的认识的不断深入，也有了更多的发现，主要集中在控制葡萄糖代谢，增加人体胰岛素受体的敏感性，以此来提高人体血糖的代谢。糖尿病作为一种进展性疾病的发病率与日俱增，糖尿病的治疗越来越受到重视。随着医学的发展，人们对糖尿病的发病机制有了更好地了解，医疗水平和药物治疗水平得到了提高，新型抗糖尿病药物也得到了发明。与此同时，研究人员发现了治疗糖尿病更有效的复合疗法。我们应根据患者的具体情况选择不同的药物治疗方案，使药物的使用更加个性化，进一步提高生存质量。

3.新型口服降糖药

3.1 噻唑烷二酮类

3.1.1 代表药物 目前市场上存在的咪唑烷二酮类药物比较多，已经接连研制并且用于临床一代、二代产品。常见的第一代产品主要为曲格列酮，二代产品中治疗效果较好应用较广的主要为比格列酮以及罗格列酮[4]。

3.1.2 降糖机制 噻唑烷二酮类药物主要有助于提高组织对胰岛素敏感性，从而起到降糖的效果。在临床上常用药品主要包括吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮等，能降低患者的空腹血糖水平、餐后血糖水平，也有利于患者糖化血红蛋白的降低。在临床上主要用于2 型糖尿病的患者，能单独使用，需要在饮食和运动疗法控制的基础上进行药物治疗，也可以和其他降糖药物联合使用，比如双胍类药物、磺脲类药物，用于单药降糖效果不理想的患者。在使用噻唑烷二酮类药物时需要注意，增加患者发生心血管事件的风险，噻唑烷二酮类降糖药为噻唑烷-2，4-二酮衍生物，可以促进噻唑烷二酮的产生，抑制糖异生作用，可以有效的缓解患者的胰岛素抵抗问题，进而调节机体的代谢紊乱[5]，其作用机制：（1）活化过氧化物酶，进而产生活化因子受体γ，加速脂肪细胞分解；（2）在基因水平的调节主要通过增加产生与糖类代谢直接相关的酶类的表达。进而使胰岛素敏感性加强，从而保证即使患者分泌相同量的胰岛素，也可以达到降低血糖的目的；（3）显著改善胰岛β 细胞功能；（4）此类降糖药还可以改善人体的脂类代谢水平，从脂肪代谢上增加去路，可以有效地减少动脉粥样硬化等糖尿病并发症的产生；（5）减少蛋白尿的发生，减少肾小球病变的发生[6]。

3.1.3 适应证及禁忌证：（1）适应证 噻唑烷二酮类降糖药临床上主要用于二型糖尿病患者的治疗。（2）临床上的禁忌证主要有：①妊娠期及哺乳期的妇女，儿童；②对药物中含有成分过敏者；③活动性肝脏疾病的患者；④有心脏病史、心功能Ⅲ、Ⅳ级的患者；⑤在患有血脂紊乱、骨质疏松或非外周骨折的患者中；⑥酮症酸中毒患者；⑦发生过严重创伤患者；⑧膀胱癌患者，或存在不明原因的血尿的患者[7]；⑨心功能不全患者应禁用或慎用。

3.1.4 临床应用 噻唑烷二酮类可能具有心血管保护作用，表现在降低血压、增加心肌血流量、增强心肌功能、改善血管内皮肤细胞功能、增加纤维溶解活性和减少炎症。所有噻唑烷二酮类均增加高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇血中的浓度。增加的低密度脂蛋白胆固醇，主要是从小而致密的低密度脂蛋白，转化为大而松散的低密度脂蛋白颗粒。后者至动脉粥样硬化的能力较小；相反增加的高密度酯蛋白胆固醇更为致密，但保护作用较弱。不同药物对血脂的影响，吡格列酮降低血三酰甘油，罗格列酮不影响血三酰甘油的水平。由于噻唑烷二酮类的抗高血糖作为胰岛素或药物治疗的分泌量，应该参与糖尿病的抗糖尿病作用；噻唑烷二酮类的代表药是盐酸吡格列酮。噻唑烷二酮类的药物属于胰岛素增敏剂，也叫胰岛素放大剂，可以增强胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的标准：现在临床标准就是肥胖，可以使胰岛素能更好地发挥作用，帮助降低血糖，主要用于治疗2 型糖尿病，特别是适合有肥胖超重的人群，可以单独用，也可以和其他的药物联合使用。当然，也可以跟胰岛素联合使用，但是不能用在1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒，另外，有心功能衰竭或者是严重肝损害的时候也应该回避。主要的不良反应是体重增加，还可以造成水肿，因此在使用过程中一定要提高警惕。胰岛素治疗的糖尿病患者也使用联合疗法，通常单独或与其他水化药物联合使用[8]。

3.2 DDP-4 抑制剂

3.2.1 代表药物 DDP-4 抑制剂类代表药物：沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀；还包括与二甲双胍做成合剂的制剂，如：西格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍片等。这2 种药物的联合协同加强了降低血糖的强度，十分常见并且很经济实惠。双胍类降糖药已用于治疗2 型糖尿病50 多年。目前，常用二甲双胍和苯胍。虽然许多新的抗糖尿病药物已经生产出来，二甲双胍仍然是糖尿病的一线治疗方法。双胍的作用机制是促进脂肪组织对葡萄糖的吸收，减少肠道对葡萄糖的吸收和糖原的异生，抑制胰高血糖素的释放等。双胍类降糖药的临床选择是因为它们不需要刺激胰岛β 细胞（如磺脲类药物）分泌胰岛素，可以降低血红蛋白，但可以很好地利用内源性胰岛素，因此，它们可以与依赖性患者的胰岛素结合。二甲双胍可降低糖化血红蛋白（HbA1c）。在英国进行的一项前瞻性研究证实，二甲双胍具有降低HbA1c 的能力，HbA1c 与磺脲类药物和胰岛素相同，但不会增加体重。研究表明，二甲双胍可以降低糖尿病前期患者患2 型糖尿病的风险。

3.2.2 降糖机制 DDP-4 是一种直接与GLP-1 和GIP的分解密切相关腺苷脱氨酶结合蛋白，有维持血糖稳定的作用。研究表明在身体摄入任何可以转化为糖的食物时小肠黏膜K 细胞和L 细胞分泌GLP-1 和GIP，通过胃肠道被释放，通过刺激胰岛分泌胰岛素从而增加血糖的去路，同时减少肝葡糖糖输出，进而达到降低血糖的目的[9]，并且不增加体重和增加低血糖发生风险。此外，GLP-1 还具有促进胰岛β 细胞存活、分化的作用，另一方面减慢其凋亡，抑制胰腺α 细胞分泌胰高血糖素。虽然GLP-1 作用非常明显，但是由于其在体内的半衰期非常短，只有2 min 左右，体内的GLP-1 被DDP-4 降解，当患者使用DDP-4 抑制剂时，可以达到抑制GLP-1 降解的作用。延缓GLP-1 的降解可以促进糖尿病患者自身胰岛β 细胞生长，提高产生胰岛素的能力，从而达到控制血糖的作用[10]。

3.2.3 适应证及禁忌证 文献统计常见的不良反应有头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、恶心等胃肠道反应；还有少数患者会出现胰腺炎、呼吸困难、肝酶升高等。此外，DDP-4 在对患者应用前，还应对患者进行超敏反应以及相应的皮肤测试。接受西格列汀治疗的患者应着重关注肾功能的检测；而使用维格列汀治疗的患者应检查肝功能。

3.2.4 临床应用 （1）单药治疗，单独利用DDP-4抑制剂治疗，研究表明能显降低糖化血红蛋白水平，不会导致体重增加，单独使用时不会出现低血糖风险；（2）二甲双胍作为糖尿病一线药物的组合.当血糖控制不足时，需要与其他类型的低血糖或胰岛素联合使用，但应考虑其组合的安全性和有效性；（3）联合磺脲类；（4）联合噻唑烷二酮类；（5）结合胰岛素同时使用。

4.小结

随着我国医药事业的发展，各种新药的产生为糖尿病的治疗开辟了新的途径，并改善了一些老药存在的一些隐患。我们相信在不久的将来，将会有更多地治疗糖尿病的新药出现，使糖尿病的治疗更加合理。更加安全治疗糖尿病的最主要方法为控制患者的血糖水平，使患者的血糖水平维持在一个合理的范围之内。在进行常规的饮食以及生活方式干预的同时，还需要借助一定的外界药物进行治疗，常规的药物为胰岛素制剂或者口服降糖药。口服降糖药以其独特的优势更易受患者接受，随着药学的迅速发展和糖尿病研究的不断深入，将出现更多具有特异性的降糖药物，将糖尿病的治疗提高到一个新的水平。它将使糖尿病患者得到更有效的治疗，使患者的生活质量进一步提高。