基于数据挖掘的沈丕安教授治疗干燥综合征用药规律

江春春 孙 鼎 苏 晓 沈丕安

(1 上海中医药大学附属市中医医院，上海，200071；2 上海中医药大学附属龙华医院，上海，200032)

干燥综合征(Sjögren Syndrome，SS)以口眼干燥为最常见的临床症状，是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润，尤以唾液腺和泪腺为主的自身免疫性疾病[1]。由于SS的病因不明，所以治疗药物的选择缺乏特异性。沈丕安教授是上海市名中医，中华中医药学会风湿病分会副主任委员，中华中医药学会风湿病分会第一届和第二届副主任委员，长期致力于中医风湿病与免疫病的临床与科研，经验丰富，在治疗干燥综合征方面有独特见解与思路[2]。基于中医传承辅助平台软件建立的沈丕安教授干燥综合征门诊处方数据库，首先对其治疗干燥综合征门诊处方进行了数据清理，再统计了中药的使用频次，随后采用复杂系统熵聚类和关联规则Apriori等数据挖掘算法，进一步提取药物组合和新处方，最终通过综合分析，探讨沈丕安教授用中医中药治疗干燥综合征的规律和特色。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选 收集2019年9月至2020年1月沈丕安教授在上海中医药大学附属市中医医院临证的门诊处方，按照2002年SS国际诊断标准[3]，以自身抗体(抗SSA或抗SSB)阳性，口干或眼干症状3个月以上且唇腺病理活检淋巴细胞灶1灶及以上者共筛选出78首用于治疗干燥综合征的处方。

1.2 分析平台 采用“中医传承辅助平台系统”平台软件进行分析，版本号：V2.0.1。

1.3 数据录入及核对 依次在分析平台中录入上述经筛选后处方中的中药数据。为了确保录入数据的准确性，在录入完成后，由双人审核。具体用药规律则由分析平台提供的“数据分析系统”->“方剂分析”模块进行数据挖掘[4-5]。

1.4 数据分析

1.4.1 筛选方剂 在“西医疾病”项中查询“干燥综合征”，筛选得到78首治疗SS的方剂。

1.4.2 药频统计 按频次降序排列干燥综合征方剂中的所有中药，并用“频次统计”功能导出结果。

1.4.3 分析组方规律 78首处方共涉及90味中药。设置{支持度，置信度}={41，0.9}进行方剂“组方规律”分析。“用药模式”数据共2 743条，包含16味核心药物，包括：北沙参、陈皮、赤芍、莪术、佛手、甘草、黄芩、金雀根、牡丹皮、南沙参、秦皮、青葙子、忍冬藤、生地黄、香附、香橼等。通过“用药频次统计”发现这些中药在处方中出现的概率均超过50%。结合临床，考虑到沈教授治疗干燥综合征患者时多用甘草、陈皮、佛手、香橼、香附等5味理气药以和胃，为了重点研究其治疗干燥综合征的组方规律，将上述理气和胃药从各方剂中剔除，并设置{支持度，置信度}={27，0.9}，对于新得到的药物组合频次进行降序排列并提取关联规则后，重新进行方剂“组方规律”分析。在处方数量的规模约束下，通过调整预读参数并结合经验判断，将改进的互信息法中的{相关度,惩罚度}设置为{10，6}。方剂中两两药物之间的关联度即可由聚类分析得出。

1.4.4 新方提取 采用改进的互信息法与复杂系统熵聚类算法进行聚类分析(相关度和惩罚度根据临床经验设置)后，采用无监督的熵层次的聚类算法发现新组方(使用平台的“提取组合”功能)。在复杂系统熵聚类的层次聚类分析框架下,得出药物间关联度后将{相关度,惩罚度}设置为{10，6}，即可演化出核心药物组合与候选新处方。

1.5 考察高频及代表性中药的使用指征

1.5.1 考察干燥综合征门诊常见问题、关键中药药理和中药的对应关系 根据文献[1，6-7]的记载，结合沈教授的指导和笔者的跟诊体会，总结干燥综合征门诊常见问题(症状、体征、实验室指标、合并的疾病等)和关键中药药理，与1.4.2中的高频药物和1.4.4中部分新方中的代表性药物作对应考察。将沈丕安教授门诊中处理的干燥综合征常见问题、关键中药药理和高频及代表性中药的对应关系进行总结。

1.5.2 绘制综合网络图 采用百度Echarts中的“力导向布局图”绘制综合网络：首先将网络节点分成3组，第1组为常见问题节点，第2组为药理节点，第3组为中药节点；然后对于第1组与第3组，以其所涉及的中药药理数量为节点大小，第2组的节点大小则固定设置为3；再根据节点之间联系建立边，进而绘制综合网络图以更直观地反映干燥综合征门诊常见问题、关键中药药理和中药三者之间的关系。在表6的基础上绘制成干燥综合征门诊常见问题、关键中药药理和中药的综合网络关系图。

2 结果

2.1 用药频次 78首干燥综合征处方(除去5味理气药后)中使用在25频次以上的16味中药，主要包括活血祛瘀药、补阴药和清热药等3大类，居使用频次前8位的分别是黄芩、生地黄、忍冬藤、秦皮、金雀根、牡丹皮、莪术和南沙参。见表1。

2.2 组方规律——基于关联规则 统计药物组合的频次后，按照降序排序，“生地黄-黄芩”“生地黄-忍冬藤”和“忍冬藤-黄芩”等高频药物组合列前3位。见表2。为了绘制核心药物关联网络图，根据关联规则分析了所得的16味核心药物。结合临床，将最有意义的关联药物圈出，其中A区是补阴药，B区是活血祛瘀药，余均为具有清热作用的药物。见图1。

表2 高频药物组合

图1 核心药物关联网络

2.3 组方规律——基于熵聚类

2.3.1 药物间关联度分析——基于改进的互信息法 有22个药对的关联系数超过0.02。见表3。

表3 药物间关联度情况

2.3.2 药物核心组合分析——基于复杂系统熵聚类 主要核心药物组合为水牛角-吴茱萸-虎杖、吴茱萸-藿香-鸡骨草、青葙子-白芥子-密蒙花、北沙参-炮姜-赤石脂和生地黄-金雀根-牡丹皮等10个，候选新处方为水牛角-虎杖-吴茱萸-高良姜、吴茱萸-黄连-藿香-豆蔻-高良姜-鸡骨草和青葙子-密蒙花-白芥子-紫菀等6个。见表4～5。

表4 治疗干燥综合征的核心药物组合

2.4 中药使用指征 表6第1行显示了沈丕安教授对于门诊常见问题(包括症状、体征、实验室指标、合并的疾病等)所考虑采用的关键中药药理机制。第2行则显示了沈丕安教授处方中高频及代表性中药所具有的药理作用。

表6 干燥综合征门诊常见问题、关键中药药理和中药的对应关系

黄芩、生地黄、忍冬藤、秦皮、金雀根、牡丹皮、莪术和南沙参等频次居前的药物均于网络中密集出现，且已能覆盖到所有的关键中药药理作用，而诸如石膏、芦根、大青叶、密蒙花、青葙子等则处于药理网络图中相对边缘的位置。见图2。

图2 干燥综合征门诊常见问题、关键中药药理和中药的综合网络关系

3 讨论

在总结沈丕安教授治疗干燥综合征门诊处方的过程中，本研究主要使用了关联规则和聚类算法等数据挖掘手段，结果较好地反映了沈教授的诊疗经验。

3.1 按“肾虚为本、瘀热为标”辨病论治干燥综合征 中医历史上并无干燥综合征病名，当代关于SS的病位、病因病机、治疗方法等的探讨方兴未艾[7-15]，而沈丕安教授认为干燥综合征相当于中医“燥痹”范畴，病因病机为风寒湿热痰瘀毒，经脉痹阻，血络瘀滞，卫气内伐，肾阴不足，津液暗耗，本虚标实[16]。而沈教授总结干燥综合征的特点为“肾虚为本、瘀热为标”[17]，提出阴虚精亏是其根本，因虚而瘀、因热而瘀是发生本病的关键所在，属本虚标实之证[18]，本研究发现高频药物即分为补阴药、活血祛瘀药和清热药等3大类。

具体用药中，生地黄偏于补肾治本，各类清热药和活血化瘀药则偏于治标缓解症状。本研究发现，生地黄位于关联药物的网络图中心。该药甘寒，归心、肝、肾经，不仅能与A区的南北沙参、芦根等一起养阴生津，而且还能清热凉血，全面解决“虚”“热”“瘀”的问题，故在沈教授治疗干燥综合征的经验方“生芦润燥汤”中作为君药。紧邻生地黄的黄芩、秦皮和忍冬藤均具有清热作用。其中黄芩清上焦热邪，佐生地黄以治疗口干、眼干、腮腺炎等，又能清肺热止咳；秦皮清热燥湿、明目，为沈教授治疗眼干的经验方“秦皮密蒙花汤”中的主要药物；忍冬藤清化风湿，有助于治疗关节炎，还可与石膏、羌活等其他药物配伍，合用“红斑汤”“羌活生地汤”等沈教授的经验方，从而综合处理多种疾病。B区的活血祛瘀药各有所长：牡丹皮、赤芍、郁金性凉，伍生地黄以凉血化瘀，是抗血管炎的首选中药；莪术性温，破血化瘀之力强，最擅长抗栓；金雀根能通络，还有助于改善失眠。

3.2 结合现代药理取舍药物 当代中医在专方辨病论治风湿免疫病的基础上，多精选既符合传统性味归经理论，又具有抗炎、免疫抑制等药理作用的单味中药[19]。沈丕安教授临证时尤其重视结合现代药理，选取能够治本的特效药，舍弃可能加重病情的治标药。例如因为生地黄既能使亢进的体液免疫下降从而调节免疫治本[6]，又能促进唾液分泌治标，故沈老常重用生地黄为门诊处方的君药，伍以药理证实具有良好抗炎作用的黄芩、秦皮等[20-21]。而天花粉、西洋参等虽可养阴生津治标，但因其能提高体液免疫，长期使用可能反而加重病情，故沈教授在临证时从未使用。本研究所得的图2显示黄芩、生地黄、忍冬藤等频次居前的药物均于网络中密集出现，且已能覆盖到所有的关键中药药理作用，而诸如石膏、芦根、大青叶等则处于药理网络图中相对边缘的位置，属于沈教授治疗干燥综合征的特色用药，反映了其在临证加减时也多结合现代中药药理，其中经验值得进一步挖掘。例如本研究发现3号新方“青葙子-密蒙花-白芥子-紫菀”与6号新方“木瓜-南沙参-大青叶-关白附-柴胡”，结合起来看具有治疗眼炎、腮腺炎、关节炎、肺损害等多重功效，适合存在这些问题的干燥综合征患者。当然，因为收集的样本量有限和门诊患者病情相对较轻等原因，所以本研究未能全面反映沈教授处理干燥综合征相关的发热、激素撤减、合并甲状腺疾病等问题的经验，有待收集更多处方以便进一步挖掘数据。

3.3 顾护肠胃，慎用香燥 因为一方面部分干燥综合征患者以消化道症状为首发表现，还有的患者有“上干下泄”的表现(即上面口眼干，下面腹泻)，另一方面养阴药、清热药不仅易伤胃气，而且易致滑肠，所以沈教授临床特别重视顾护肠胃。首先，除了用甘草、陈皮、佛手、香橼、香附等5味理气药和胃以外，还常选用吴茱萸、黄连、藿香、豆蔻和高良姜等，如2号新方所示。其中吴茱萸配黄连即“左金丸”，与高良姜一起缓解胃痛，藿香、豆蔻多用于胃脘胀闷的患者。不过，因为豆蔻香燥伤津，应谨慎使用。其次，对于本就泻泄或因药滑肠的患者，沈教授多用经验方“固阳止泻汤”处理，核心药物包括炮姜、石榴皮、赤石脂和芡实等，可为表5的4号新方所反映。

表5 治疗干燥综合征的候选新处方

采取中医传承辅助系统平台进行数据挖掘后，沈丕安教授治疗干燥综合征的用药规律得到了更客观的呈现，较以往统计学研究和传统医案整理方法所得结论更为全面，可以为传承和深入挖掘沈丕安教授治疗干燥综合征的经验提供新的参考。