抗VEGF药物联合激光光凝治疗视网膜静脉阻塞眼底病变的效果及安全性*

陈王灵， 丁辉， 劳伟， 陈运信， 梁晓茜

(中山大学中山眼科中心海南眼科医院 & 海南省眼科医院 & 海南省眼科学重点实验室 眼底病科， 海口 海南 570311)

目前，临床对于视网膜静脉阻塞眼底病变患者的治疗主要以激光光凝疗法为主，此疗法利用热效应在视网膜上形成密集的光凝点封闭渗漏点，以减少视网膜水肿和玻璃体出血的机会[1]。光凝技术可消除血栓、疏通阻塞的视网膜静脉，同时也可破坏毛细血管闭塞区从而促使异常新生血管消退，从而阻止其进一步发展，保存有用的视功能，以达到控制和改善眼底病变的手术疗效[2]。但临床，激光光凝疗法单一用于视网膜静脉阻塞眼底病变难以取得较佳的新生血管抑制作用，难以促进患者的视力恢复，远期疗效不佳，因此目前的研究重点是寻求更佳的治疗方案[3]。抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可通过抗新生血管生长而控制疾病的发展，将其用于视网膜静脉阻塞眼底病变患者可有效抑制眼底新生血管形成[4-5]。本研究在视网膜静脉阻塞眼底病变患者激光光凝治疗的基础上加用抗VEGF药物，抑制眼底病灶产生新生血管，探讨两者对视网膜静脉阻塞眼底病变患者的联合应用价值，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

将80例视网膜静脉阻塞眼底病变患者按照治疗方案分为常规组和联合组。常规组：男22例、女18例，年龄25～75岁、平均(59.16±7.48)岁，左眼25例、右眼15例。联合组：男21例、女19例，年龄25～75岁、平均(60.17±6.59)岁，左眼24例、右眼16例。两组上述资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)均符合《眼底病诊断与治疗(第2版)》[6]中关于眼底病的疾病诊断标准；(2)入组时均存在视力模糊、视物变形、飞蚊症及闪光感等临床症状；(3)既往病史资料完整；(4)无血液疾病、免疫系统疾病、严重心脑血管疾病及重大传染性疾病。排除标准：(1)对本研究所用药物存在过敏症者；(2)有青光眼、白内障、糖尿病视网膜病变、牵拉及缺血所致黄斑水肿、虹膜及视盘新生血管等其他影响视力的疾病者；(3)研究期间需接受其他治疗者；(4)处于妊娠/哺乳期女性患者；(5)有精神病史及语言、认知等障碍等者。

1.2 研究方法

1.2.1主要药物及仪器 复方托吡卡胺滴眼液(永光制药有限公司，国药准字H20066782)、5%的地卡因(s.a. ALCON-COUVREURn.v.，批准文号H20090082)、左氧氟沙星滴眼液(中山万汉制药有限公司，国药准字H20203122)、0.9%氯化钠溶液(贵州科伦有限公司，国药准字H20033974)、康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012)、妥布霉素地塞米松滴眼液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020497)，多波长激光光凝仪(型号MC-500，日本NIDEK公司)、Spectralis HRA+OCT光学相干断层扫描仪(德国海德堡公司)。

1.2.2方法 常规组(激光光凝术)：术前20 min给予复方托吡卡胺滴眼液进行术眼散瞳滴注，1次1滴，间隔5 min再滴第2次，并使用5%的地卡因对患者进行术眼全麻；待麻醉与散瞳效果满意后，采用多波长激光光凝仪对患者术眼眼底病灶进行激光治疗，参数为光斑直径100～150 μm，控制能量140～200 mW，时间间隔0.2 ms，行黄斑区的C型光凝，Ⅰ级光斑；术后对结膜囊采用 0.9%氯化钠溶液进行冲洗，彻底清除角膜分泌物和接触介质，并给予抗感染治疗及遮眼罩保护。联合组(激光光凝术+抗VEGF药物)：使用左氧氟沙星滴眼液进行术前消炎治疗，3次/d、2滴/次，连续用药3 d；在睫状体平坦部进针向玻璃体腔内注射康柏西普0. 05 mL，后以妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼1次，玻璃体腔注药1月/次，持续3次；在第1次注药7 d后，行激光光凝治疗，操作与常规组一致。两组患者治疗前进均加强健康宣教，告知患眼护理技巧及常见不良事件，以便及时采取相关干预措施。

1.2.3观察指标 (1)治疗3个月时，采用T0P0N-KR8900电脑验光仪对两组患者的视力进行检测，对患者进行视力恢复有效的判定：显效，视力较前改善≥2行；有效，视力较前改善1行；无效，视力较前无改善。总有效率=(显效+有效)/全部例数×100%。(2)统计两组患者治疗后1个月内眼内炎、眼压升高、玻璃体出血、眼畏光干涩等不良事件发生情况(不良事件发生率)。(3)采用Spectralis HRA+OCT光学相干断层扫描仪进行光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检查，评定两组患者治疗前及治疗后(治疗4周时)的黄斑中心视网膜厚度。(4)术后随访3个月，统计术前、术后1个月、2个月及3个月时的最佳矫正视力水平。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 治疗后视力恢复总有效率

治疗3个月，联合组视网膜静脉阻塞眼底病变患者的视力恢复总有效率高于常规组，差异有统计学意义(χ2=5.000，P<0.05)，见表1。

表1 两组视网膜静脉阻塞眼底病变患者治疗后的视力恢复有效率比较[n(%)]

2.2 治疗后不良事件发生率

联合组视网膜静脉阻塞眼底病变患者治疗后不良事件发生率率低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组视网膜静脉阻塞眼底病变患者不良事件发生率对比[n(%)]

2.3 治疗前后黄斑中心视网膜厚度

两组视网膜静脉阻塞眼底病变患者手术治疗后的黄斑中心视网膜厚度均较前明显降低，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗后的联合组患者黄斑中心视网膜厚度低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组视网膜静脉阻塞眼底病变患者治疗前后的黄斑中心视网膜厚度对比

2.4 治疗前后最佳矫正视力水平

治疗后1、2以及3个月，联合组视网膜静脉阻塞眼底病变患者最佳矫正视力水平均高于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组视网膜静脉阻塞眼底病变患者治疗前后最佳矫正视力比较

3 讨论

视网膜静脉阻塞是临床常见的眼底血管疾病，常见于高血压、动脉硬化与糖尿病老年患者，此类患者因硬化小动脉压迫功能鞘膜内的视网膜静脉，进而导致静脉内血流形成湍流而损伤血管内皮细胞，引起眼底血管血液动力学改变，从而出现眼底大片出血、渗出及水肿，形成血栓，造成血管阻塞等眼底病变[7-8]。

激光光凝治疗为视网膜静脉阻塞患者的常用治疗方式，其原理是通过激光作用于视网膜，将外层视网膜组织凝固，使局部组织萎缩，从而改善局部组织缺氧，缓解眼底病变水肿症状，进而取得视力改善的效果[9-10]。但对于存在眼底病变的患者而言，此疗法的单一应用难以取得理想的症状改善效果，尤其对于眼底病变病灶的新生血管抑制疗效不佳[11]。其次，作为激光术，大部分患者术后存在暂时性视物模糊，轻度视力下降等不良事件，这与激光后黄斑水肿加重、新生血管出血、纤维膜收缩引起黄斑脱离有关，此不良事件虽能在一段时间后恢复，但仍可一定程度降低患者的生活质量，影响患者的治疗信心[12-13]。

VEGF为血管内皮生长因子，是一种能促进血管内皮生长的因子，可有效促进血管通透性增加，并且改变细胞外基质以及血管内皮的迁移、增殖和血管形成的作用[14]。已有研究表明，血管内皮生长因子是新血管形成的关键因素，它能诱导已有血管的再生或者新血管的生长，因此VEGF为胚胎发育和血管修复的关键[15-16]。对于视网膜静脉阻塞眼底病变患者而言，由于视网膜阻塞缺氧缺血等症状反应可诱发眼底VEGF表达增加，进而增加黄斑水肿，影响患者视力，甚至致盲，因此对于视网膜静脉阻塞眼底病变患者在激光凝光治疗基础上，增加实施抗VEGF治疗，抑制眼底新生血管形成，十分重要[17]。

为进一步明确两者联合应用于视网膜静脉阻塞眼底病变患者的应用价值，本研究对此展开研究发现，以抗VEGF药物与激光光凝的结合治疗的联合组视网膜静脉阻塞眼底病变患者，且视力恢复有效率高于单一使用激光光凝术治疗的常规组患者(P<0.05)。提示两者联合应用于视网膜静脉阻塞眼底病变患者可有效促进患者视力恢复，疗效显著。分析原因，对于视网膜静脉阻塞眼底病变患者而言，受视网膜缺血、缺氧性炎症反应等因素影响，VEGF、成纤维细胞生长因子等血管生成因子呈升高趋势，最终造成眼底新生血管形成、眼压升高[18]。而单一的激光光凝疗法除显著消除血栓的基础疗效外，无较佳的新生血管抑制效果，导致患者视力障碍缓解较慢，且存在复发风险。而在此基础上增加实施抗VEGF治疗，通过抑制新生血管的形成，避免新生血管水肿、出血等影响患者视力及眼部健康的症状，可在保障激光疗法的基础上，促进患者视力恢复[19]。

本研究结果显示，联合组患者治疗后不良事件发生率均低于常规组(P<0.05)。提示两者的联合应用还具有一定的安全性，值得临床推广应用。分析原因，可能与抗VEGF的给药方式有关，抗VEGF治疗方式为玻璃体腔注药治疗，即将药物直接注入眼内病灶，由于不受血眼屏障的限制，药物作用针对性更强，可在短时间内促使药物浓度达到峰值，从而增强治疗效果，并降低全身毒性反应，能够更好地控制病情发展，安全高效[20]。

本研究结果显示治疗后的联合组患者黄斑中心视网膜厚度低于常规组(P<0.05)。提示两者联合应用可有效改善患者的眼底黄斑厚度，这对进一步促进患者视力恢复具有积极意义。分析原因，可能与抗VEGF治疗可通过保障激光凝光术的去除血栓疗效，改善眼底黄斑中心血运，减少视网膜细胞耗氧量，增加视网膜与脉络膜之间的粘连，以及促进视网膜水肿消退等因素有关，以此取得将血流集中维护黄斑功能的治疗目的[21-22]。

本研究结果显示，治疗后的联合组患者最佳矫正视力水平均高于常规组(P<0.05)。分析原因，激光光凝疗法虽能快速改善患者视网膜阻塞症状，但对患者眼底病变无较佳疗效，因此对患者的视力矫正远期疗效不佳。而在其基础上给予玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，可通过降低患者视网膜内皮细胞VEGF的表达及视网膜毛细血管的通透性，保护其血管-视网膜屏障，进而抑制黄斑区视网膜内及视网膜下积液，促进黄斑水肿缓解，并取得阻碍新生血管形成、发展的治疗目的，进而有效提升患者视力功能[23-24]。由此可见，两者联合用于视网膜静脉阻塞眼底病变患者的临床治疗中，具有积极应用价值。

综上所述，对视网膜静脉阻塞眼底病变患者采用抗VEGF药物与激光光凝的结合治疗，疗效显著，可有效促进患者视力恢复，且安全性较高，属于安全高效的治疗方案。分析原因，可能与抗VEGF治疗可通过保障激光凝光术的去除血栓疗效，改善眼底黄斑中心血运，减少视网膜细胞耗氧量，增加视网膜与脉络膜之间的粘连，促进视网膜水肿消退等因素有关，以此取得将血流集中维护黄斑功能的治疗目的[25]。由此可见，抗VEGF药物、激光光凝两者联合用于视网膜静脉阻塞眼底病变患者的临床治疗中，具有积极应用价值。