食管胃结合部腺癌：是独立的实体肿瘤吗？

刘军娜 刘丽娟 赵凯乐 牛琼

滨州医学院附属医院消化内科，滨州 256603

自20世纪以来，世界各地的食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）癌的发病率呈逐年上升的趋势［1-2］，尤其以西方国家上升明显［3］。EGJ癌成为目前危害人类健康的主要肿瘤性疾病，但是如果能够及时发现并治疗早期EGJ癌，术后5年生存率可达90%以上［4］。因此，临床医生应该深入了解此病的流行趋势、界定范围、危险因素及早期内镜下特征，早期发现并准确分型，做到早诊断早治疗，以降低肿瘤病死率。

从病理学角度分析，EGJ癌包含EGJ腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）和EGJ鳞癌两种类型，EGJ鳞癌极少见，因此本文主要讨论AEG。

定义与分型

由于大多数AEG患者被发现时已属晚期，病变直径超过4 cm，在解剖学及组织学上与近端胃/远端食管界限不清，因此Siewert分型成为当前临床较为实用的方法。Siewert分型不仅具有特殊的解剖学定位意义，而且能够反映AEG的部分生物学特性，其按照肿瘤的中心位置将AEG分为3型；SiewertⅠ型：肿瘤中心位于EGJ以上1～5 cm；SiewertⅡ型：肿瘤中心位于EGJ上方＜1 cm至下方2 cm；SiewertⅢ型：肿瘤中心位于EGJ以下＞2～5 cm［5］。世界卫生组织（WHO）还指出未累及EGJ的肿瘤均不应称为EGJ癌。

流行病学

AEG 3种类型的发病率在东西方国家之间存在明显差异。在我国，杨宏等［6］报道，SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型分别占4.6%、56.8%和38.6%，这与我国其他研究者的报道结果接近［7-8］。日本文献报道亦是如此，Urabe等［9］的研究结果显示：SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AEG患者所占比例分别为2.9%、72.8%和24.3%。这表明亚洲国家以SiewertⅡ型AEG为主，SiewertⅠ型AEG一般不会超过5%。虽然西方国家也以SiewertⅡ型AEG为主，但相比之下，西方国家的SiewertⅠ型AEG构成比远高于亚洲国家［1］。而且，在西方国家，AEG已经逐渐超过食管鳞癌占主导地位，SiewertⅠ型AEG在美国的发病率以5%～10%的速度增长，是肿瘤中增长速度最快的［10］。这可能与西方国家幽门螺杆菌感染率低、肥胖人群多、胃食管反流病发病率高以及饮食习惯有关［11-12］。

发生机制

EGJ位于食管鳞状上皮与胃柱状上皮之间，拥有丰富的毛细血管网和淋巴管网，且该部位淋巴同时向胸腔和腹腔引流，这些成为AEG发生的组织学基础。同时由于EGJ解剖位置的特殊性，此处黏膜组织易受到食物、胃酸及幽门螺杆菌等多重刺激，产生EGJ慢性炎症，进而出现肠上皮化生，最后经异型增生逐渐发展为早期AEG。肠上皮化生是AEG癌前病变的观念已被多数人接受［13］。肿瘤的发生是多基因、多阶段逐步演进的过程，目前认为可能由以下原因引起EGJ的肠上皮化生［14-16］：⑴与胃-食管反流有关，伴有胃酸增多，以SiewertⅠ型AEG为主；⑵出现黏膜萎缩，多是由幽门螺杆菌感染引起，伴有胃酸减少，SiewertⅢ型AEG以该机制为主。

危险因素

1、胃食管反流病及Barrett’s食管

胃食管反流病是临床常见疾病，是由于胃-食管因过度接触或暴露于胃液从而引起黏膜损伤的疾病，不同国家及地区发病率存在较大差异，其中西方国家发病率较高，北美地区发病率约27.8%；随着饮食习惯及肥胖等因素的影响，我国胃食管反流病发病率也日益增加，发病率约为3.1%，仍显著低于西方国家［17］。Barrett"s食管是胃食管反流病的严重并发症，内镜表现为鳞柱交界相对于EGJ上移≥1 cm，且病理证实正常鳞状上皮被柱状上皮所取代；长期的胃食管反流病和Barrett"s食管可逐渐发展成食管腺癌。

大量研究显示：胃食管反流病与AEG具有强相关性，尤其是SiewertⅠ型患者［18］，且反流症状与AEG之间存在剂量反应关系［19-20］。有报道称，存在频繁（至少每周1次）反流症状的患者，其AEG的发病率较无症状者增加4.6倍，该种影响在吸烟者中更大［20］。值得一提的是，该报道认为抑酸剂的使用并不能改变反流症状对食管腺癌的影响，而经常使用阿司匹林/非甾体抗炎药的患者与非使用者相比患食管腺癌的风险降低2/3。对于胃食管反流病导致AEG的机制，目前认为与长期胃酸、食物、机械等刺激导致炎症因子的级联反应有关。

2、幽门螺杆菌

幽门螺杆菌是一种微需氧型革兰阴性杆菌，多定居于黏液层与胃窦黏膜上皮细胞表面，是慢性萎缩性胃炎的最常见原因。据统计，我国幽门螺杆菌总感染率约56.22%，西藏地区甚至高达84.62%，严重影响人类生活质量及健康状况［21］。一项大样本人群研究显示，约90%的非贲门区胃癌与幽门螺杆菌感染有关［22］，其机制可能是基因损伤、促炎因子表达、细胞增殖及凋亡以及毒性物质的产生，最终导致慢性胃炎、胃黏膜萎缩及肠上皮化生，最后异型增生为胃腺癌［23］。慢性萎缩性胃炎（幽门螺杆菌阳性）是胃体腺癌的癌前病变已被国内外学者接受［23］。有研究发现AEG与幽门螺杆菌之间存在与胃腺癌相似的发展规律，且随着幽门螺杆菌感染程度的增加贲门黏膜的病变随之加重［9，24-25］。而日本的一项研究指出，不同Siewert分型与幽门螺杆菌的关系并不一致；该研究发现SiewertⅡ型AEG胃黏膜萎缩（幽门螺杆菌阳性）明显低于SiewertⅢ型AEG，而SiewertⅢ型AEG与胃体腺癌在黏膜萎缩上无明显差异，该文献认为慢性萎缩性胃炎（幽门螺杆菌阳性）是SiewertⅢ型AEG的癌前病变［9］。

值得注意的是，Kamangar等［26］研究发现，在西方国家，幽门螺杆菌感染是远端胃腺癌的强危险因素（OR=7.90），而与贲门癌的风险呈反比（OR=0.31）；其认为近年AEG的发病率升高可能与根除幽门螺杆菌有关。对于幽门螺杆菌的这种保护作用，可能与幽门螺杆菌感染使胃黏膜萎缩导致胃酸产生减少、炎症因子表达降低、胃食管反流病的发生降低等有关。而Ackermark等［27］发现，幽门螺杆菌感染与食管胃交界处的肠上皮化生无明显相关性。对于幽门螺杆菌对AEG的影响，不同研究样本的结果并不一致，这可能与西方国家SiewertⅠ型AEG所占比例较高，肥胖及胃食管反流病发生率高，幽门螺杆菌感染率低有关。

3、肥胖、体质量指数、腹型肥胖

一些研究发现，肥胖作为一种慢性代谢性疾病，与AEG明显相关，且随着患者体质量指数（body mass index，BMI）的 增 加，AEG的 发 病 风 险 也 随 之 增 加［13，28］。Li和Mobarhan［28］发现，BMI是AEG的独立危险因素，无论是否存在胃食管反流症状，BMI显著增加AEG的发病风险。因此西方国家SiewertⅠ型AEG发病率上升可能与饮食习惯导致的肥胖有关。而以我国北方食管癌高发区4078例队列人群为样本的一项研究发现，BMI的不同节段与贲门腺癌的发病没有线性变化关系［29］。Du等［30］研究也发现，BMI与AEG的风险无明显关联，而腹型肥胖与其患病风险则表现出较高的相关性。其机制可能是腹腔内脂肪相比其他部位更能促进肿瘤血管的生成和细胞增殖［31］。

4、吸烟

吸烟与AEG的发生有很强的关联性，而且吸烟与AEG之间存在很强的剂量-反应关联［13，19，32］。与目前吸烟的患者相比，较长时间的戒烟可使患AEG的风险降低［32］。此种关联可能与以下机制有关：烟草中致癌物质引起基因损伤；体内的亚硝胺随着吸烟时间的延长逐渐积累；烟草烟雾中的生物活性成分通过降低食管黏膜抵御反流物损害的屏障功能、或诱导食管下括约肌短暂松弛进而导致胃食管反流病［32-33］。

5、其他

目前研究发现AEG好发于老年人群；具体年龄段，不同研究人群有些许差别，但大多集中在55～65岁之间，而且男性发病率明显高于女性［6-7，13］。另外Corley等［34］研究发现，AEG的发病呈现明显的家族聚集性，可以认为其属于多基因遗传病。

早期AEG内镜表现

AEG既可以来源于食管黏膜，也可来源于胃固有膜，早期AEG内镜下表现不典型，再加上EGJ是有一定角度的狭窄通道结构，临床内镜检查时极易漏诊。因此我们应当了解早期AEG内镜下特征，结合患者的临床特征，及时发现EGJ的异常病灶，结合靶向活检以提高早期AEG的检出率。

1、部位特点

据我国大部分临床研究来，按照Siewert分型分类标准，我国早期AEG患者以SiewertⅡ型为主（纵向），从横向上来看，病变部位多发生在EGJ下方，以贲门下区后壁多见，其次为小弯侧［8，35］。各型之间的部位特点也存在差异，SiewertⅡ型AEG主要集中在后壁，而SiewertⅠ型AEG多位于右前壁。

2、内镜下形态特征

有研究发现窄带内镜（NBI）下早期AEG病灶边界多显示清晰，上皮及黏膜下细微结构消失或不规则，但由于NBI并非常规使用，因此熟练掌握早期AEG白光内镜下特点尤为重要［35-36］。据研究发现，白光内镜下AEG主要表现为黏膜色泽发红（90.6%）、黏膜粗糙（79.2%）、糜烂（35.8%）［35-37］，且早期AEG内镜下形态均以0～Ⅱ型为主，即病变黏膜平坦，这加大了内镜下识别早期AEG病灶的难度。曹智博等［35］还指出早期AEG病变形态与病变部位无关。此外，对于内镜下病灶暴露情况，SiewertⅠ型多需正镜观察，SiewertⅢ型多需正镜及倒镜可观察到病灶全貌，而SiewertⅡ型常常需要正镜联合倒镜方可有效观察其全貌。

内镜下治疗

目前研究认为内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治疗早期AEG最安全、有效的治疗方式［4］。由于EGJ是有一定角度的狭窄通道结构，因此该部位行ESD的难度大于食管和胃。多因素分析显示，对于贲门早期癌及高级别上皮内瘤变的患者，病灶合并溃疡是影响ESD后整体切除率、治愈性切除率的唯一危险因素［38］。另外，有报道称约有7.3%的早期AEG患者行ESD后可能出现EGJ狭窄，而EGJ切除范围超过EGJ环周的3/4以上或纵向切除范围大于5 cm是发生狭窄的主要危险因素［39］。

结论

AEG是一种从远端食管至食管胃交界处再到近端胃的恶性肿瘤，SiewertⅠ型AEG与食管下段腺癌相似，该处的食管黏膜因胃食管反流发生肠上皮化生，最终发展为AEG。SiewertⅢ型AEG位于EGJ以下，起源于胃黏膜，多是由于幽门螺杆菌感染导致慢性萎缩性胃炎引起。而SiewertⅡ型AEG，真正意义上的贲门癌，介于SiewertⅠ型、SiewertⅢ型AEG之间，对于其发病机制的差异可能与研究样本有关。像西方国家肥胖、胃食管反流发生率高，所以SiewertⅠ型AEG所占比例高，SiewertⅡ型AEG与幽门螺杆菌的相关性较小。而我国，由于幽门螺杆菌感染率高，胃食管反流较少，SiewertⅡ型、SiewertⅢ型AEG发病率高，SiewertⅠ型AEG所占比例很小，AEG与幽门螺杆菌表现为明显的相关性。

综上所述，AEG并非独立的实体肿瘤，但是否可以将其归入食管腺癌、非贲门腺癌，未来仍需大量研究探讨它们的相似性。