消退素D2药物治疗研究进展
2022-11-15杨磊田德民
杨磊 田德民
山东大学附属威海市立医院疼痛科，威海 264200
消退素是来源于ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）的内源性促炎症消退介质，消退素D2（resolvin D2，RvD2）是PUFAs中 的 二 十 二 碳 六 烯 酸（docosahexaenic acid，DHA）在酶的作用下合成的立体定向小分子物质。作为一种新型促炎消退介质（specialized proresolving lipid mediators，SPMs），内源性RvD2具有强大的抗炎和促进炎症消退作用［1］，在急性和慢性炎症疼痛模型中也具有良好的抗炎镇痛作用［2-3］。本文主要就RvD2在炎症疾病、疼痛相关疾病、神经系统疾病及其他疾病等相关领域中的应用及其前景进行综述。
RvD2在炎症疾病中的作用
Chiang等［4］通过使用一种G蛋白偶联受体-β-抑制蛋白为基础的筛选和功能检测系统确定了RvD2的受体为G蛋白偶联受体18（GPR18），GPR18主要在人类白细胞，包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等细胞中表达。RvD2-GPR18相关通路可以刺激人类和小鼠的吞噬细胞功能，进而起到控制细菌感染和促进器官保护的作用。研究发现RvD2能抑制巨噬细胞核苷酸结合寡聚化结构域，富含亮氨酸重复序列和含Pyrin结构域3（nucleotide-binding oligomerization domain，leucine-rich repeat and pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎性体的引发和激活，并可被选择性GPR18拮抗剂阻断发挥抗炎作用［5］。RvD2还可通过降低toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）的表达来介导炎症消退，其抗炎机制可能与RvD2脏器内的相应靶向受体作用有关［6］。因此，作为过度炎性反应的有效内源性调节剂，RvD2可通过多个细胞靶标发挥作用，使机体保持免疫预警作用。
1、感染性炎症疾病
败血症模型中，Chiang等［7］分别对正常小鼠和G蛋白偶联受体DRV2缺陷小鼠实施盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导小鼠败血症，研究RvD2的治疗作用。结果发现在非DRV2缺陷CLP小鼠中，RvD2显著增加CLP小鼠的存活率，而在DRV2缺陷小鼠中，小鼠存活率明显降低，提示RvD2对正常小鼠败血症具有明确的治疗效果。进一步研究发现，RvD2-DRV2轴增强了大肠杆菌的吞噬作用，激活细胞内信号通路，增加吞噬介导的细菌清除，从而起到器官保护的作用。此外，RvD2还可通过阻断TNF-α进而增加肠道糖和谷氨酰胺的摄取，促进肠道炎症期间肠道营养运输功能的恢复，间接促进肠道感染性炎症疾病的愈合［8］。上述研究表明RvD2在感染性炎症疾病中具有重要的治疗作用和器官保护价值，有望为临床中重度感染性疾病患者提供更多的治疗选择。
2、牙周炎症疾病
RvD2可通过直接作用于受体GPR18促进牙本质基质酸性磷酸蛋白1的表达而诱导根尖周炎的消退，从而促进大鼠根尖周炎根尖周围病变的愈合［9］。RvD2能诱够导牙髓细胞中信号转导和转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化，抑制牙龈部位及全身的T细胞炎性反应，临床上可用于根尖周病变以及牙龈炎症等疾病的治疗［10］。
3、肝脏炎症疾病
Videla等［11］将DHA和甲状腺激素（T3）作为联合用药，结果发现二者的联合显著增加肝脏RvD2的含量，与单独的DHA或T3治疗相比，联合用药组RvD2含量的增加可显著增强肝脏抗炎的能力。RvD2使得肝脏抗炎能力增强的效应有利于肝脏炎症疾病的治疗，并为临床中肝脏保护提供了重要的应用参考。
4、肾脏炎症疾病
在脂多糖（LPS）诱导的急性肾损伤小鼠模型中，DHA治疗可提高血浆RvD2水平，降低LPS注射引起的肾脏炎症和损伤标志物的水平。RvD2减轻LPS注射小鼠肾损伤作用与12/15-脂氧合酶相关，在敲除12/15-脂氧合酶的小鼠模型中，DHA治疗对LPS所诱导的肾损伤没有明显的治疗作用。进一步的研究中发现RvD2通过作用于12/15-脂氧合酶减轻炎性损伤，保护肾脏功能［12］，RvD2可作为肾脏炎症疾病的抗炎治疗及肾保护的有效选择。
RvD2在疼痛疾病中的作用
炎性介质在炎性疼痛及神经病理性疼痛的病理生理机制中均发挥重要作用。RvD2可通过促进AKT磷酸化来抑制GSK-3β的活性，GSK-3β活性受到抑制可有效减少炎性介质的产生，减轻炎性疼痛，同时对痛觉过敏及中枢敏化等神经病理性疼痛等也可产生明显的抑制作用［2-3］。
1、炎性相关疼痛
Resolvins可参与瞬时受体电位TRP（transient receptor potential）离子通道的调节过程，RvD2对特定的TPR离子通道如TRPV1/TRPA1有明显的内源性抑制作用，在减轻小鼠纤维肌痛相关的疼痛、炎性疼痛、抑郁症状等方面起到治疗作用［13-14］。
2、神经病理性疼痛
RvD2可通过作用于Akt/GSK-3β信号通路下调促炎因子蛋白表达水平，同时上调抗炎因子蛋白表达水平，有效减轻非压迫性椎间盘突出大鼠的根性神经痛［15］。Weng等［2］通过动物模型研究证实，RvD2可通过抑制GSK-3β活性而产生镇痛作用，明显缓解部分坐骨神经结扎模型的痛觉过敏，对福尔马林所致炎性痛模型的中枢敏化所致的疼痛也有明显的抑制作用。在化疗诱导的周围神经病变小鼠模型中，通过鞘内注射RvD2发现其能作用于TRPV1和TRPA1这两个关键的疼痛传感器，减轻紫杉醇诱导的小鼠机械异位性疼痛［16］。
3、癌性疼痛
在口腔鳞状细胞癌模型中，RvD2通过调控GPR18和GPR32的mRNA下调产生抗癌、镇痛作用，并且可使肿瘤体积明显缩减。RvD2有望成为口腔癌症和癌性疼痛治疗的一种新的方法［17］。
RvD2在神经系统疾病中的作用
帕金森病大鼠模型中，RvD2可抑制脂多糖诱导的炎症介质表达，促进受损神经的恢复，提示RvD2对于神经退行性疾病可能具有良好的治疗前景［18］。缺血再灌注损伤大鼠模型中，外源性RvD2可显著改善大鼠大脑中动脉缺血再灌注引起的脑损伤，包括梗死、炎症反应、脑水肿和神经功能障碍等，同时，RvD2逆转了大鼠大脑中动脉缺血再灌注诱导的GPR18蛋白水平的下降，与ω-3脂肪酸补充剂相比，RvD2治疗对脑梗塞有更好的治疗效果，表明RvD2可能是缺血性中风再通治疗的替代治疗方案之一［19］。在慢性不可预测应激模型中，RvD2对慢性不可预测压力下的抑郁小鼠产生了快速而持续的抗抑郁作用［20］。相关研究表明RvD2有望为中枢神经系统疾病领域的治疗提供一种新的方向。
RvD2在其他疾病中的作用
1、消化系统疾病
结肠炎大鼠模型中，利用RvD2进行全身治疗可显著改善炎症性肠病大鼠的疾病活性指数、减少炎症细胞浸润，治疗后大鼠体重明显增加。与其他的治疗方法如单克隆抗TNF相比，RvD2对炎症性肠病等消化系统疾病具有更好的治疗效果［21］。
2、呼吸系统疾病
人支气管炎症体外模型中，RvD2能够降低AP-1亚基和p38-MAP激酶的磷酸化水平，进而抑制炎症支气管的气道高反应性，为RvD2在人类气道炎症和高反应性模型中的治疗作用提供了新依据［22］。
3、心血管系统
对动脉粥样硬化模型的小鼠给予RvD2治疗后，发现巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化，刺激平滑肌细胞中的胶原蛋白合成进而延缓动脉粥样硬化的进展，表明促炎症消退介质可能是治疗动脉炎症的一种新方法［23］。Zhang等［24］用RvD2治疗后肢缺血小鼠，然后对缺血肢体骨骼肌的组织病理学分析，结果显示位于中央的核具有更多的再生细胞，进一步研究发现RvD2通过其受体GPR18增强了内皮细胞的迁移，并刺激了动脉重建，提示RvD2可能是一类新型的既可以促进炎症消退又可以促进动脉生成的一个介质。
4、干眼症
Botten等［25］研究发现RvD2可以升高cAMP增加细胞内钙离子并刺激结膜杯状细胞的分泌，有助于维持泪膜的黏液层，以维持眼表稳态。RvD2有可能成为治疗干眼症的新方法之一。
5、肥胖症
通过对肥胖症小鼠脑室内注射RvD2发现，模型小鼠葡萄糖耐量提高，下丘脑抗炎细胞因子表达增加，小鼠局部组织炎症减轻，最终减轻了小鼠的肥胖症［26］。研究发现肥胖脂肪组织中存在持续的炎症反应，RvD2能通过抑制瘦素、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素（IL）-6和IL-1b等这些在内的促炎性脂肪因子的产生，进而抑制脂肪细胞的粘附及其转脂肪迁移能力，这个发现使RvD2成为治疗肥胖症的一种新型方法［27］。
6、烧伤疾病
RvD2可以抑制大鼠烧伤创面继发组织坏死并促进再生，突出了炎症消退在烧伤治疗中的潜在治疗靶点作用［28］。在小鼠烧伤创面模型中，RvD2对继发性血栓形成和坏死具有预防性治疗作用［29］。有研究发现RvD2在皮肤中的合成可以作为上皮伤口闭合的促进剂［29-31］。RvD2对于组织的修复性作用为烧伤疾病治疗提供了新的治疗思路。
展望
在新型药物领域，利用RvD2与脂质双分子层的原子性相互作用这一特性，为RvD2在包封结构上提供了一种可能，这有助于设计治疗炎症性疾病的新型纳米囊泡［32］。目前，负载RvD2的纳米囊泡成功用于缓解神经炎症进而用于大鼠脑缺血性疾病的治疗［33］。相关研究也已提示RvD2作为肿瘤治疗领域及炎症并发症如血管疾病、哮喘、急性肺损伤和结肠炎等领域的重要潜在治疗药物具有良好的应用前景，但其作用机制仍不清楚［34］。考虑到现有的研究模型与临床疾病相比存在一定局限性，所以仍有一系列问题需要我们在临床实际中去研究和解决。
