中医药通过调控足细胞治疗糖尿病肾脏疾病的研究概述

李莉莎，刘迎迎，郭兆安

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011）

相关数据显示，截至2020 年，中国大陆糖尿病（diabetes mellitus，DM）人数居全球首位。糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病危害最大的微血管并发症，临床主要表现为持续性蛋白尿、肾功能进行性损伤［1］。足细胞是一种终末分化细胞，自我更新能力有限，一旦受损通常难以修复和再生，常导致蛋白尿持续存在，因此足细胞损伤是DKD 发生、发展的关键环节［2］。近年来足细胞损伤及中医药对足细胞的保护机制研究均已深入分子生物学层面，本文就此做一综述。

1 足细胞损伤与DKD 的关系

1.1 足细胞的生理功能

足细胞是一种主要由足突、细胞体、主突构成的不具备增殖能力的终末分化细胞［3］。胞体伸出的突起形成足突，其形状十分不规则，黏附于肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）上，GBM 周围相邻足突之间的薄膜称为裂孔隔膜，其表面覆盖着由带负电荷的多糖蛋白质复合物形成的阴离子外衣，构成肾小球电荷屏障的关键组成部分［4］。

1.2 足细胞损伤与DKD

研究表明，足细胞损伤在DKD 的发生、进展中发挥关键作用［5］。内质网应激、氧化应激、糖脂代谢异常及胰岛素抵抗、血流动力学异常等机制均可导致足细胞肥大、上皮间充质转化等形态的改变，随着DKD 的进展出现肾小球滤过功能障碍，持续产生大量蛋白尿，最终发展为终末期肾病［6］。将足细胞作为靶点，探寻中医药干预其损伤的作用机制必将为DKD 的治疗开辟新的研究道路，促进中医诊疗思维与方法的革新。

2 中医药对DKD 足细胞损伤的药理研究

2.1 拮抗氧化应激

不稳定活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）是糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）在多元醇通路被高糖环境糖氧化激增激活时大量聚积产生的［7］。研究表明，足细胞对ROS 引起的损伤异常敏感，ROS 大量聚积能够提高血管通透性，使各种细胞因子及转录因子等得到激活，GBM 细胞脱离、足突融合消失，进而使细胞骨架改变、重组，导致肾小球纤维化［8］。此外ROS 还通过与蛋白质、脂类等相结合，激活多条氧化通路，加重肾脏损害［9］。

中医药对于抗足细胞氧化应激的研究主要集中在减少ROS 的生成。王蕾蕾等［10］研究发现青钱柳显著降低丙二醛、活性氧含量，抑制氧化应激，对足细胞发挥了早期的保护作用；朱静［11］对120 例气阴两虚兼毒瘀互结型DKD 患者进行临床观察发现各组AGEs、ROS、Scr 水平较治疗前均大幅降低，推测益气通络解毒汤可能通过拮抗氧化应激保护足细胞，从而保护DKD 患者肾功能。

2.2 改善糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗

高糖环境下，AGEs 增多，抗糖基化终末产物受体与AGEs 聚合，刺激肾素-血管紧张素系统，使其持续处在激活状态，这是造成足细胞损伤的关键机制［12］。足细胞对胰岛素高度敏感，其在足细胞骨架蛋白参与下通过转运体对胰岛素进行摄取，足细胞骨架蛋白的损坏致使尿蛋白产生，此过程的始动因素为胰岛素缺乏或抵抗［13］。胆固醇代谢紊乱同样可以使足细胞肌动蛋白细胞骨架的自分泌功能损伤，产生大量蛋白尿［14］。

张舒等［15］研究发现芪葵方可调节血糖、血脂水平，显著降低PCX 等足细胞标志蛋白水平，减轻肾小球损伤；刘臻等［16］用瓜蒌瞿麦汤干预DKD 大鼠发现血清甘油三酯、胆固醇明显降低，高密度脂蛋白明显升高，nephrin 表达维持，足细胞损伤减轻。

2.3 干预自噬

自噬是细胞内溶酶体对受损细胞器、有害蛋白质和大分子物质进行降解的过程。最近的一项研究显示胞内的糖酵解酶GAPDH 被AMPK 磷酸化移位细胞核后可直接作用于Sirt1，使其与抑制蛋白分离后得到激活，继而启动自噬［17］。AMPK 也可在胞内能量处于低水准时在AMP/ATP 的控制下激活，直接调控ULK1 磷酸化和抑制mTORC1 活性从而激活自噬［18］。

尹昀东等［19］用丹蛭降糖胶囊对GK 大鼠进行干预，实验结果表明丹蛭降糖胶囊通过mTOR/S6K1通路激活抑制的方式增强肾小球足细胞的自噬活性，进而减轻足细胞损伤。Zhang 等［20］用姜黄素对小鼠连续干预8 周后发现多种自噬相关蛋白及足细胞标记蛋白明显升高，如ATG5、Beclin1、LC3 等。推测姜黄素激活足细胞自噬可能是其在DKD 中发挥作用的潜在机制。

2.4 减轻内质网应激

蛋白质的合成、折叠和成熟主要发生于内质网，内质网的稳定性在蛋白质折叠错误时失衡，继而引发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［21］，蛋白激酶R 样ER 激酶（PERK）、转录因子-6 等通路可在内质网高强度持续应激状态下被激活，足细胞应激损伤，足细胞可通过ROS-ERS 途径抑制整合素-β1 活化，使足突与GBM 之间的黏附力下降，从而导致更多的蛋白尿［22］。

研究表明黄芪注射液具有肾保护作用，其机制可能在于降低PERK 蛋白表达，减轻内质网应激［23］；韩哲吉等［24］发现芪卫颗粒可降低小鼠肾脏组织中P-IRE1 及XBP1 蛋白表达，恢复内质网稳态，缓解足细胞损伤，减轻肾脏病理改变；Liu 等［25］证实了冬虫夏草能够显著降低CHOP 蛋白表达，对HFD-STZ 诱导的内质网应激具有保护作用。

2.5 调节相关信号通路

细胞因子介导的相关信号传导通路在DKD 进程中举足轻重，目前研究焦点在于PI3K/Akt/mTOR、p38MAPK 与TGF-β1/Smads/ILK 信 号 通路［26］。各种信号通路通过氧化应激、触发炎症反应等途径介导足细损伤，加速DKD 进展［27］。

小檗碱通过调节PI3K/AKT/FOXO1/Bim 信号通路从而降低PI3K、p-AKT 等蛋白的表达，改善高糖诱导的足细胞损伤［28］。Wang 等［29］用麝香草酚干预高糖培养的小鼠足细胞，研究结果显示麝香草酚能显著激活RhoA/NF-κB 信号通路，从而达到抑制炎症反应、减轻足细胞凋亡和足细胞骨架紊乱的作用。成光宇等［30］基于“毒损肾络”病机创立的解毒通络保肾散能够通过阻断高糖刺激下ILK 介导的PI3K/Akt 信号转导通路，降低足细胞凋亡率。

3 结语

足细胞是肾小球滤过膜的重要构成部分，可有效防止蛋白质滤过，高糖环境下足细胞在氧化应激、胰岛素抵抗、自噬失衡、内质网应激等多种病理刺激下产生损伤。中医药对导致足细胞损伤的多个机制进行了分子生物学层面的研究，在保护足细胞、延缓DKD 进程等方面取得了较大进展。但目前研究仍存在不足之处：多数研究对中药改善足细胞损伤的机制未能进行深入探讨，对各种机制之间的相互或交叉作用研究欠深入；多数研究尚集中在中药单体调控足细胞损伤，今后研究尚需思考中药单体如何与临床中医辨证理论体系相贯通。综上，中医药对DKD 足细胞的作用机制相关研究尚待深入挖掘，中医药干预足细胞损伤前景与道路广阔。