窦性心律震荡的中西医临床应用研究进展*

孟俊，魏希进，王丽丽

1.山东中医药大学，山东 济南 250355； 2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011

窦性心律震荡(heart rate turbulence，HRT)是在一次室性期前收缩(ventricular premature contraction，PVC)后心率出现先加速后减速的短暂变化现象，反映了窦房结的双向变时功能。当人体自主神经功能完好时，这种短暂的变化会立即显现出来，而当自主神经受损时，此变化就会减弱甚至消失[1]。HRT多被认为由迷走神经介导，与压力感受器敏感性高度相关[2]。HRT的概念最早由Schmidt等[3]于1999年在《柳叶刀》杂志上提出，其研究表明，HRT可以作为心肌梗死后患者猝死风险的一项高危预测指标。近年来，对HRT的研究逐渐深入，认为其具有广泛的临床应用价值，并具有简便、廉价、无创、高效等优势，越来越受到各学者的重视。

1 HRT发生机制

目前，HRT的发生机制尚未完全明确，多数学者认为压力反射是其最重要的机制[4]。研究证实，一次PVC发生后，心率先加速后减速的变化与压力感受性反射相似[5]。PVC发生后，心室充盈不足，引起心搏量减少，动脉血压下降。血压的突然降低会激活主动脉弓及颈动脉窦的压力感受器将冲动传入延髓，引起交感神经兴奋性增强，迷走神经兴奋性受到抑制，心率加快。紧随其后，长代偿间歇心室充盈量增加，血压上升，心率减慢。此外，PVC后窦房结动脉的牵拉也会对窦房结自律性产生影响[6]。

2 HRT常用指标

目前，临床普遍应用的HRT指标是震荡初始(turbulence onset，TO) 和震荡斜率(turbulence slope，TS)[7]。

2.1 TOTO是指PVC后窦性心律的加速现象。一般用PVC代偿间期后的前2个窦性心律的RR间期均值与PVC偶联间期前的2个窦性心律的RR间期均值的差值除以后者。TO中性值为0。计算后有3种结果：①TO=0，表示PVC未引起窦性心律的变化；②TO>0，表示PVC后窦性心律减速；③TO<0，表示PVC后窦性心律加速[8]。

TO=(RR1+RR2)-(RR-1+RR-2)/(RR-1+RR-2)×100%

2.2 TSTS是指PVC后窦性心律的减速现象。首先测定PVC后的前20个窦性心律的RR间期值，并以RR间期值为纵坐标，以RR间期的序号为横坐标，绘制RR间期值的分布图，再用任意连续5个序号的窦性心律的RR值计算其线性回归方程。TS为其中正向的最大斜率。TS的中性值为2.5 ms/RR间期，大于2.5 ms/RR时，表示存在心率减速现象；小于2.5 ms/RR时，表示PVC后减速现象消失。

联合TO与TS两个指标，当TO<0，TS>2.5 ms/RR时，HRT正常；TO>0，TS≤2.5 ms/RR时，即为异常[9]。HRT的危险分层通常分为3级：0类：TO和TS均正常；1级：TO或TS异常；2级：TO和TS均异常[10]。

3 HRT在西医临床上的应用

HRT的数值受心率、年龄、性别、药物、生活方式等因素的影响，其概念最早提出主要是应用于急性心肌梗死患者猝死风险的评估。近年来，HRT在心血管疾病中的应用更加广泛，已拓展于糖尿病、甲状腺功能异常、自身免疫性疾病等领域。

3.1 在心血管疾病中的应用

3.1.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病HRT已被大量研究(包括6项大规模回顾性研究和2项大规模前瞻性研究)证实是心肌梗死后死亡率的一个独立且强有力的预测因子，不受β受体阻滞性的影响，具有极高的临床应用价值[11]。来自波兰西里西亚的一项回顾性研究对比了不同性别的急性心肌梗死早期接受侵入治疗的患者的HRT，结果发现，女性HRT的异常率明显高于男性，提示女性急性心肌梗死患者自主神经损伤可能更为严重，猝死的风险更高[12]。孙晓阳等[13]观察缺血后处理对急性心肌梗死患者HRT的影响，证实经皮冠脉介入术前进行缺血预处理可减少心肌再灌注损伤，挽救冬眠心肌，维护自主神经的正常活动，从而使HRT维持正常。

除心肌梗死外，HRT亦可应用于冠心病等其他疾病。Baydar等[14]探究了HRT在稳定型冠心病中的作用，发现该类患者的TO与TS值有明显异常，且与用于评价冠脉病变严重程度的Gensini评分具有显著相关性，可以用于病情的评估。Sheng等[15]探讨了HRT与不稳定型心绞痛患者短期预后之间的相关性，证明HRT 减弱或者消失是不稳定型心绞痛患者短期预后不良的独立预测因素。此外，有研究表明，HRT也可用于隐匿性冠心病危险性的评估与预测，其机制可能与隐匿性冠心病患者长期心肌缺血缺氧导致交感神经过度激活、迷走神经张力减小、压力感受器敏感性的降低有关[16]。

3.1.2 心力衰竭慢性充血性心力衰竭是多数心血管疾病的终末阶段，自主神经系统失衡是疾病发生发展过程中的重要影响因素之一。HRT被证实是评价慢性充血性心力衰竭患者病情、预后及指导临床治疗的一项可靠指标，且与临床常用的心功能评价指标如左心室射血分数、血浆脑钠肽水平等具有相关性[17-18]。杨程晨[19]对比慢性充血性心力衰竭患者及非器质性心脏病患者的HRT，发现慢性充血性心力衰竭患者HRT现象明显变迟钝，迟钝程度与心功能受损程度成正相关。陈素丽等[20]研究发现，HRT指标水平与左心室射血分数、脑钠肽水平、左心室舒张末期内径及心功能具有很强的相关性，可以作为临床评价心功能损伤程度及评估预后的指标。

3.1.3 心肌病扩张型心肌病是临床最常见的心肌病，该病病因复杂，随着患者心室扩大，心肌受损，易发展为严重的心力衰竭，是引起心源性猝死的高危因素之一[21-22]。汪丽等[23]比较扩张型心肌病患者与正常人的TO及TS值后发现，扩张型心肌病患者的HRT较对照组明显降低，且随着心功能纽约心脏病协会(NYHA)分级的增加，HRT降低更为显著。表明扩张型心脏病患者存在自主神经受损情况，HRT在评估患者病情及预后方面较有意义。心肌致密化不全心肌病是一种罕见的先天性心脏病，发病特点为进行性的心力衰竭，易伴发致命性的心律失常。有研究显示，心肌致密化不全性心肌病患者的HRT明显受损，HRT是该病死亡率的独立预测因子[24]。

3.1.4 高血压病目前，普遍认为原发性高血压最主要的发病机制是自主神经系统的失调，特别是交感神经的异常激活[25]。HRT可有效评估原发性高血压患者自主神经失调情况[26]。有学者对比杓型高血压患者及非杓型高血压患者的HRT，结果表明，非杓型高血压患者拥有更高的TO值及更低的TS值，进一步证实非杓型高血压对自主神经损伤更严重，更易引发心源性猝死等恶性事件[27]。Tuyzarova等[28]为探讨自主神经昼夜节律变化对原发性高血压患者HRT的影响，分别测定原发性高血压患者与健康对照者白天与黑夜的TO与TS值，发现原发性高血压受试者的自主神经功能生理昼夜节律的波动明显减少，且TS值的昼夜节律变化较TO更为显著。

3.2 在内分泌疾病中的应用

3.2.1 糖尿病糖尿病自主神经病变在糖尿病患者中具有极高的发病率，并且和心血管死亡事件密切相关[29]。HRT有助于监测糖尿病患者自主神经系统功能的变化[30]。何晓丹等[31]将经常规心电图检查发现室性早搏的138例2型糖尿病患者及102名体检者分为病例组和对照组，分别进行TO及TS检查，结果表明病例组的TO、TS异常率为29.0%、37.0%，明显高于对照组的10.8%、16.7%。唐婷等[32]将通过心血管自主神经功能检测的2型糖尿病患者分为观察组(自主神经损伤)与对照组(自主神经正常)，同时进行24 h动态心电图检查，结果表明观察组的TS指标明显低于对照组，证明HRT可以有效评估糖尿病患者的自主神经功能。

3.2.2 甲状腺功能紊乱无论是甲状腺机能的减退还是亢进都会影响机体的自主神经功能，HRT可有效帮助监测该人群心血管疾病相关风险。Tudoran等[33]对不同程度的甲亢女性患者的HRT进行观察，结果表明甲亢女性患者较正常对照者HRT明显异常，且HRT异常情况与病情程度具有一定相关性。Celik等[34]通过对40例甲减患者治疗前后HRT的观察，证明甲减患者存在自主神经功能障碍，且应用L-甲状腺素进行替代治疗后并不能使心脏自主功能得到有效的恢复。

3.3 在自身免疫性疾病中的应用系统性硬化症是一种以全身系统进行性纤维化为特点的结缔组织病，有证据显示，心脏受累时，发生不可逆的心肌纤维化与自主神经控制失调有关，HRT有利于评估该病患者心脏受累程度及预测发生恶性心律失常的风险[35-36]。

系统性红斑狼疮是一种累及多器官的自身免疫性炎症性结缔组织病，50%的系统性红斑狼疮患者会出现心脏受累[37]。有研究表明，即使系统性红斑狼疮患者没有明显的心脏受累症状或者临床表现，仍存在心脏自主神经功能受损，HRT可帮助评估受损的情况[38]。

强直性脊柱炎是一种主要累及脊柱及骶髂关节的自身免疫性疾病，心脏受累是其常见并发症。Candemir等[39]对比强直性脊柱炎患者与正常人的HRT，发现强直性脊柱炎患者的HRT异常率明显高于正常人，证明强直性脊柱炎会对机体自主神经系统造成破坏，从而引发心律失常等并发症。

3.4 在其他疾病中的应用在其他疾病领域中，HRT也发挥了重要作用。阻塞性睡眠呼吸暂停是一种心血管发病率较高的疾病，该病被认为与交感神经过度活跃关系密切。Urbanik等[40]研究发现，异常的HRT与阻塞性睡眠呼吸暂停的发生及严重程度有关，当呼吸暂停低通气指数(AHI)≥65时，这种敏感性最高。Oyelade等[41]对40例肝硬化患者进行研究后发现，HRT可作为肝硬化患者死亡率的独立预测因子，尤其是TO，与死亡率显著相关。抑郁症发病机制被认为与交感神经过度活跃有关，HRT有利于评估该病的严重程度[42]。心血管疾病是终末期肾病血液透析患者死亡的主要原因，HRT可有效预测该病的心血管死亡率[43-44]。

4 HRT在中医研究中的应用

目前，大规模的临床试验均已证实中医药可改善患者自主神经功能，而HRT有助于反映改善程度，并对疾病的辨证分型具有指导意义。

4.1 自主神经与阴阳关系现代研究发现，我国传统医学中的“阴阳”概念与自主神经有着密切的关系。阴阳学作为中医学的基础理论之一，概念抽象，标示着两种对立的属性，如寒热、表里、内外、明暗等，也代表了两种不同的运动状态，如动与静等[45]。而自主神经系统正是由互相拮抗的交感神经系统与副交感神经系统组成，二者的平衡状态保证了人体器官的正常生理活动。因而，有学者提出自主神经系统可视为阴阳表现的物质基础，其中交感神经是能力消耗型活动神经，调控阳性表现；副交感神经是保存恢复型神经，调控阴性表现[46]。这也与中医学中阳主升主动、阴主降主静的说法具有一致性。鉴于此，中医药通过温阳、滋阴等方法协调阴阳的关系，在一定程度上可以改善机体的自主神经功能。HRT作为评价自主神经功能的可靠指标，可以为中药治疗提供参考，并对其疗效进行评价。

4.2 指导辨证分型刘莉等[47]对不同证型的慢性充血性心力衰竭患者的HRT进行探讨，选择气虚血瘀、气阴两亏、心肾阳虚、阳虚水泛4种证型，发现慢性充血性心力衰竭患者HRT相较于正常人有明显受损情况；对比4种证型，阳虚水泛型阳性率明显较高，其次为心肾阳虚型、气虚血瘀型、气阴两虚型。阳虚水泛是慢性充血性心力衰竭较为严重的阶段，气阴两虚多为疾病的初期表现，证明HRT可反映不同证型间的自主神经变化，在一定程度上判断其预后。何小莲等[48]为探讨HRT与女性冠心病中医证型的相关性，选取97例经冠状动脉造影检查证实为冠心病的女性患者，根据血管病变支数分为单支、双支、三支病变3组，按照中医证型分为标实证和本虚证2组。结果发现，女性冠心病患者的HRT较正常人明显减弱，不同证型的女性冠心病患者之间HRT也有明显差异。病变程度越严重，TS值越低，标实证的TS值高于本虚组。证实HRT与冠状动脉病变程度及女性冠心病中医证型之间存在相关性，可作为冠状动脉病变程度的检测指标及冠心病中医辨证分型的客观指标。从中医学角度而言，阴阳受损越明显，疾病病情越重，自主神经损伤的程度也越重，则HRT指标异常率越高。因此HRT可以作为辨证分型的依据，并与疾病病程具有很强的相关性。

4.3 指导疾病治疗李臻等[49]选取114例急性心肌梗死行经皮冠脉介入术术后的患者作为研究对象，对照组采取常规药物治疗，治疗组在对照组治疗基础上予养心定悸胶囊联合治疗，监测两组患者治疗8周后的HRT变化，结果表明，治疗组的TO较对照组明显减少，TS较对照组明显提高，且心悸症状改善更为明显。养心定悸胶囊是炙甘草汤的现代制剂，仲景言：“脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。阴阳关系的失调与心悸的发生密切相关，炙甘草汤具有益气养阴、通阳复脉之效，可以有效调节阴阳失衡，从而改善心悸症状[50]。临床药理学证明，炙甘草汤可以有效延长动作电位时程，恢复自主神经的活性，减少再灌注心律失常事件的发生，保护心脏[51]。养心定悸胶囊可有效改善患者HRT，可能机制是对交感神经的抑制作用[52]。王喜玲等[53]应用生脉饮联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常，两组均给予基础治疗的同时，对照组患者予以口服盐酸胺碘酮片，治疗组患者在对照组基础上加用口服生脉饮，两组患者均连续服药3周后观察疗效，发现治疗组临床有效率为88.89%，明显高于对照组的74.07%，且治疗组TO、TS指标改善及PVC指数显著高于对照组治疗后水平，PVC次数的减少较对照组治疗后更为明显。生脉饮药物组成为人参、麦冬、五味子3味药材，其中人参大补元气，麦冬清心敛阴，五味子滋阴润燥，诸药合用，益气复脉、养阴生津，阴血得复，心有所养，神有所归，阴平阳秘，用于气阴两亏之证疗效显著。自主神经功能的失调会导致心律失常事件的发生，特别是迷走神经的受损会增加疾病的易感性[54]。迷走神经有抗心律失常的作用，HRT现象的减弱或丧失表明迷走神经的保护机制被破坏[4]。研究表明，生脉饮的有效成分具有改善微循环、保护心肌的作用，而人参有效成分可显著增加迷走神经活性，从而抗心律失常[55-56]。生脉饮联合胺碘酮治疗冠心病心律失常后HRT有明显改善，证明生脉饮对自主神经的失调具有调控作用，机制可能与增加迷走神经活性有关。李素梅等[57]应用参松养心胶囊辅助治疗陈旧性心肌梗死患者，以4周为治疗周期，结果证实参松养心胶囊组患者HRT及心率减速力指标改善明显优于对照组，表明参松养心胶囊可有效调整陈旧性心肌梗死患者的自主神经功能，降低死亡风险。参松养心胶囊由党参、黄精、三七、琥珀、甘松组成，具有益气养阴、活血通络、宁心安神等功效，可有效改善心肌缺血缺氧，治疗各种类型的心律失常[58]。陈旧性心肌梗死患者的心肌存在缺血损伤，缺血部位的神经感受器末端形态发生改变，功能受到损伤，进而引起支配心脏的自主神经传入紧张性冲动异常，最终导致HRT减弱甚至消失[59]。心脏围梗死期的修复过程中存在交感神经重构，这种现象与心源性猝死密切相关，参松养心胶囊被证实可以改善神经重构，延长心肌动作电位有效不应期，这可能是其改善患者HRT的机制之一[60]。张芬红等[61]观察自拟活血通络益气汤联合二甲双呱对原发性高血压合并糖耐量减低患者氧化应激、HRT等的影响，结果治疗组指标改善明显优于对照组。研究表明，随着原发性高血压患者机体氧化应激、胰岛素抵抗程度加重，机体代谢产物对神经元细胞产生毒害作用，从而损伤自主神经功能[62]。活血通络益气汤由黄芪、太子参、沙参、牛膝、生地、丹参、川芎等药物组成，采取活血通络、益气养阴的治疗策略。治疗后，患者HRT显著改善，机制可能与中药方剂抑制机体氧化应激、增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗有关，从而改善患者自主神经受损的情况。

5 结语

HRT作为一项评价机体自主神经功能的指标，通过动态心电图即可获得，具有简便、无创、高效等优势，可用于定量评价机体自主神经功能，根据自主神经功能紊乱程度对疾病进行危险分层，也可用于评价药物对自主神经功能的影响，作用广泛。HRT最初用于评估心肌梗死后患者猝死的风险，近年来在冠心病、心力衰竭、心肌病、高血压等心血管疾病上的应用更加广泛，并拓展于糖尿病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病等领域。心脏交感神经兴奋时心脏活动增强，迷走神经兴奋时心脏活动受到抑制，这与中医学中阳主动、阴主静的说法具有一致性，中医药通过温阳、滋阴等方式调和阴阳的平衡，一定程度上可以改善机体的自主神经功能。众多临床试验证实，HRT可以反映疾病改善程度，对疾病的辨证分型具有指导意义。因此，在中西医临床领域，HRT都具有极高的应用价值，值得推广使用。但目前对HRT研究工作仍存在很多不足之处亟待解决，如HRT的发生机制尚未明确，缺乏对中医药改善机体HRT的机制探索等，这些问题可以作为今后研究的重点，通过动物实验、分子细胞生物学实验等进行更深入的研究，以更好地服务于临床。此外，单一应用HRT评估机体的自主神经功能、判断预后具有局限性，可与其他指标联合应用以提高其灵敏度和特异性，在今后的研究工作中，可以建立一个包括HRT在内的多种自主神经评价指标、预后指标组成的评估体系，弥补单一指标的不足，提高诊疗的准确性，实现其更大的价值。