基于脑-肠学说探讨中医药抗抑郁症思路*

莫穷泽，何乾超，林洁洁，高玉广，邓惠，黄丽蓉，庞东林，田方，何俊锋

1.广西中医药大学，广西 南宁 530001； 2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023

抑郁症以心境低落、情趣缺失、兴趣下降为核心症状，同时伴有食欲不佳、生物钟紊乱等症状，具有发病率高、易复发等特点[1-2]。现代医学研究发现，脑-肠轴通路和抑郁症有较强的相关性。脑肠肽不仅存在于大脑中，也存在于胃肠道内，与胃肠功能和情绪密切相关。抑郁症属中医“郁证”范畴，病机为情志内伤，肝气郁结，致肝失疏泄，脾失健运，终致脏腑气血阴阳失衡。可见脑-肠轴的功能与中医肝脾的功能相似。

1 现代医学对脑-肠轴与抑郁症的认识

抑郁症常出现与检查不相符的躯体化障碍，如睡眠障碍、功能性胃肠疾病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)等[3-4]。Bulut等[5]选取了18岁及以上确诊为FGIDs的患者与无FGIDs的成年人，采用滚雪球取样的办法，选取109例FGIDs患者及96例无FGIDs成年人。结果显示，FGIDs患者的抑郁症发生率较无FGIDs者高。Fysekidis等[6]通过横断面研究1 009例FGIDs患者，结果显示，大多数FGIDs患者出现食欲下降，因此认为，抑郁症患者的FGIDs更常见。Jang等[7]选取了1 217例诊断为FGIDs重叠综合征的韩国消防员，进行逐步多元回归分析发现，抑郁症与FGIDs有一定相关性。尚妍妍[8]选取210例FGIDs患者作为观察组，结果显示，FGIDs组抑郁症的患病率明显高于健康组(P<0.05)。

2 脑肠-轴在抑郁症发病中的机制

研究发现，脑-肠轴可能通过免疫、神经内分泌和迷走神经三种途径调控[9]，肠道菌群及其代谢产物也参与调控[10]。

2.1 肠道-神经内分泌-抑郁症脑肠肽(brain-gut peptides，BGP)作为大脑及胃肠道内具有神经递质和激素双重作用的调质分子，在两大系统中含量不同，间接或直接参与神经、内分泌系统。目前发现，脑肠肽可分为 10个以上的家族总共60多种[11]，与抑郁症相关的脑肠肽有：神经肽Y(neusopeptide Y，NPY)、β-内啡肽(β-Endorphin，β-EP)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、胃饥饿素(ghrelin)等。

NPY是神经元介导释放的一种由36种氨基酸组成的多肽类调质因子[12]，主要存在于大脑边缘系统的海马区，其受体广泛存在于大脑各区。Decressac等[13]发现，NPY作为一种内源性调节剂，可能影响多巴胺和谷氨酸等多种神经递质的释放，参与了抑郁症等神经系统疾病的发病与发展。也有研究发现，重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)患者血浆中NPY与对照组相比，明显偏低[14]。Nwokafor等[15]通过实验证实，提示NPY参与可预防抑郁行为的发展。Ozsoy等[16]通过临床观察发现，抑郁症患者的NPY含量偏低，经抗抑郁治疗后其含量升高，甚至达到正常水平。

β-EP是由脑垂体分泌的神经递质，广泛存在于脑及脊髓灰质等处。Kubryak等[17]发现，经治疗后的轻中度抑郁症患者的外周血中β-EP水平升高，而此时，患者的阳性症状趋向好转甚至治愈。滕金艳等[18]研究发现，电针治疗后抑郁症模型大鼠下丘脑及胃肠黏膜的β-EP水平改变。

5-羟色胺主要位于胃肠道中，大部分位于肠黏膜嗜铬细胞中[19]，5-HT水平低下可导致抑郁症发生。Nikiforuk等[20]通过向大鼠海马直接注射5-羟色胺6激动剂，发现大鼠不动行为减少，游泳时间增加。

胃饥饿素主要由胃肠内分泌细胞合成。TunçelöK等[21]发现，严重抑郁症患者血浆ghrelin与健康组比较明显升高。动物实验研究发现[22]，急性侧脑室注射ghrelin会反转嗅球切除小鼠所表现出来的抑郁行为。

2.2 肠道-免疫系统-抑郁症免疫异常和慢性炎症可影响抑郁症发病[23-25]。Dantzer R[26]发现，慢性炎症患者易患抑郁症。也有研究认为，社会心理压力源、疾病、负面健康行为等因素之间作用相互，进一步诱发神经胶质细胞分泌促炎细胞因子，直接或间接对神经中枢产生负面影响[27-29]。Beurel E等[30]发现，抑郁症患者经抗抑郁治疗后，其外周血浆中细胞因子皮质醇、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNFα)和白细胞介素6 (interleukin 6，IL-6)水平较前下降，IL-17含量也下降[31]。还有研究证明，促炎性因子通过负反馈抑制作用使HPA亢进，降低5-HT水平[32-33]。

2.3 肠道-迷走神经-抑郁症迷走神经直接协调中枢神经及外周神经控制机制[34]。多项研究表明，由于异常肠道菌群通过肠中迷走神经传入纤维的刺激，不仅使得肠迷走神经张力降低，增加肠道炎症，而且给脑干的单胺类神经系统造成负面影响，而该系统与抑郁症相关[35-36]。Latalova等[37]发现，益生菌(双歧杆菌)能够逆转迷走神经负反馈作用而产生抗抑郁作用。

2.4 肠道-菌群代谢产物-抑郁症肠道菌群代谢产物可以将进入肠道的食物发酵分解成碳水化合物和氨基酸等物质，再进一步分解成代谢物，如短链脂肪酸、丁酸钠、γ-氨基丁酸等[38]，从而对抑郁症实现多途径调控。有动物实验研究表明，将抑郁症患者的粪便微生物标本移植到无菌小鼠体内，模型小鼠表现出不同程度的抑郁样行为[39]。

3 中医药抗抑郁症的研究

抑郁症属于中医学“郁病”范畴，中医药常用疏肝解郁、疏肝健脾等法治疗抑郁症等神志类疾病。蔡伦等[40]研究表明，柴胡疏肝汤可显著下调癫痫-抑郁大鼠模型外周血炎症因子IL-1β和IL-6水平，认为柴胡疏肝汤通过对脑肠-轴的调控，改善癫痫-抑郁模型鼠的抑郁行为[41]。韦理萍等[42]通过实验研究证实，柴胡疏肝汤可以调控癫痫相关性抑郁大鼠的外周和中枢神经IL-1β的分泌与含量，减轻神经元炎症反应，同时明显上调5-HT的表达，起到改善抑郁样行为的作用。研究发现，中医药干预慢性不可预知轻度应激大鼠(抑郁模型)，可以调高拟杆菌及罗斯伯里菌的丰度，调低厚壁菌及瘤胃球菌的水平[43]。同时，冯兴忠等[44]采用补中益气汤对腹泻伴肠道菌群紊乱小鼠治疗，结果小鼠肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌的菌群丰富度得到逆转。肠道菌群的结构及丰富度异常被认为是脾胃运化精微物质功能紊乱的原因[45]。

中医药不仅可调控机体脑肠肽的分泌和含量，从而调控免疫系统、迷走神经，还可以直接调控机体肠道菌群丰富度及结构，进一步影响抑郁行为。

4 小结

中医学认为，抑郁症主要病因为情志所伤，肝失疏泄、脾失健运。肝脾不仅在生理上相生相克，还在病理上相恶相乘，肝脾异常则致肝木克土，土虚木乘，保持肝气舒畅调达有助于脾胃运化。李时珍提出，“脑为元神之府”，脑即现代医学认为的中枢神经系统，调控精神、神志功能。因此，中医药调控肝脾两脏腑而治疗抑郁症成为共识。现代研究表明，中医药治疗抑郁症与脑-肠轴有关，治疗抑郁症的药物靶点不应局限于大脑，可以把胃肠道及肠道菌群看成一个整体，对神经系统做出代谢、免疫及神经递质的应答，从而影响其功能。中药治疗抑郁症的机制尚未完全明确，以后可增加中药通过改善肠道神经分泌、免疫、肠道菌群治疗抑郁症的相关研究。