中医药治疗肺间质纤维化研究进展

邢思贤，孙丽凤

1.山东中医药大学，山东 济南 250014； 2.山东中医药大学附属烟台市中医医院，山东 烟台 264000

肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis，PIF)属于间质性肺病的一种，多不可逆，临床主要表现为胸闷、气短、呼吸困难、干咳等，呈持续性加重，急性加重的呼吸衰竭是其主要死因[1]。目前，西医治疗该病的主要方法为吡非尼酮和尼达尼布抗纤维化治疗、激素及对症治疗等[2]。此类治疗不良反应多，患者常不耐受。根据其特征和表现，可将其归属为中医学“肺痿”“咳嗽”“喘证”“肺痹”等范畴。中医治疗该病，从整体观念和辨证论治出发，标本兼顾，既能改善症状，又能从整体调节脏腑功能，还可有效减少西药治疗的不良反应，患者易接受，给PIF的治疗提供了新的思路及方法[3-4]。故将中医药治疗PIF研究进展综述如下。

1 病因病机

西医认为，PIF的主要致病因素为吸烟、职业粉尘污染、环境污染等[5]。中医认为，PIF的病因病机较为复杂，当代医家多认为，该病病因为外感、七情六欲、饮食、年老体虚、脏腑失养等内因、外因、不内外因，该病病机主要为素体正虚，痰瘀互结，表现为本虚标实。涉及肺、脾、肾三脏，本虚主要为肺、脾、肾虚损，气阴两虚，标实主要为痰、瘀、毒。《金匮要略》言“肺燥津伤、肺气虚冷”，与“燥胜则干”致痿意同。燥胜则可使气阴均伤，气虚津血不运，则生痰瘀，津伤则致肺叶不得濡润而失用，痰浊、瘀血、燥毒等结于肺络，而致本病。张之文教授认为，该病早期可见肺胃两虚兼络脉受损证型，而后可见肺脾气虚、痰瘀互结证型，晚期多可发展为肺肾虚衰、瘀毒为患证型[6]。张伟教授认为，该病应从“毒”论治，病机关键在于毒损肺络，痰、瘀、毒胶着于肺络之间是其难治的主因[7]。张伟从“火伏阴络”治疗PIF，认为PIF符合中医基础理论，诸邪日久，皆有郁而化热的可能，热郁日久可化火，火气内炎亦可生热，二者密不可分。基于“阴络”，气络阳气郁久化火、血络痰瘀蕴而生火，且脾土与肺部疾病关系密切，故从肺、脾两脏论述了PIF气血津液失运导致病理产物蓄积而化热化火的病理过程[8]。赵圆圆等[9]提出，正气亏虚、邪伏于肺是该病发病的重要病因，痰瘀胶结是其病机关键，反复感邪可加重病情进展。傅锦辉等[10]认为，该病的发生主要以正虚为基础，外感为其诱因。

2 中医内治法

2.1 中药复方治疗

2.1.1 从补虚祛邪论治PIF最常见的类型是虚实夹杂。肺脾肾俱虚，痰瘀热毒互结，阻于肺络，故此阶段表现复杂，治疗上应标本兼顾。孙宇博等[11]进行回顾性分析，将45例PIF患者随机分为人参平肺方治疗的中药组和未使用中药治疗非中药组。非中药组15例采用西医常规治疗，中药组30例在西医常规治疗的基础上联用人参平肺方(人参10 g，地骨皮10 g，知母10 g，桑白皮10 g，天门冬19 g，甘草5 g，橘红10 g，丹参15 g)治疗。结果显示，中药组治疗有效率为80%，高于非中药组的42.9%，且中药组还能减轻西药常规治疗引起的不良反应。刘晓明等[12]将60例PIF患者随机分为治疗组和对照组各30例，对照组采用西医常规治疗，治疗组在常规西医治疗的基础上联用补肾活血方(人参9 g，黄芪30 g，熟地黄15 g，山茱萸9 g，麦冬15 g，五味子 6 g，当归15 g，丹参15 g，黄芩12 g，川贝母6 g，虎杖12 g，炙甘草6 g)治疗。结果显示，治疗组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组在改善患者临床症状、减轻炎症反应、改善肺通气功能等方面疗效更优。章莉[13]将48例特发性肺间质纤维化患者分为治疗组25例和对照组23例。对照组采用西医抗感染、抗纤维化等方法治疗，治疗组在对照组的基础上，加用党参平肺活血汤(党参15 g，麦冬10 g，桑白皮10 g，地骨皮10 g，知母10 g，陈皮 10 g，桃仁10 g，红花10 g，炙甘草3 g)治疗IPF的气阴两虚夹瘀证，疗程为3个月。结果显示，治疗组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且党参平肺活血汤在减轻西医常规治疗的不良反应方面有一定的优势。折哲[14]等将60例IPF气阴两虚、肺络痹阻证患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组予醋酸泼尼松片联合加味下瘀血颗粒(党参15 g，麦门冬15 g，制大黄9 g，五味子9 g，虫9 g，桃仁9 g，生甘草9 g)口服，对照组予醋酸泼尼松片联合加味下瘀血颗粒模拟剂口服。结果显示，与对照组比较，治疗组更能有效改善患者的临床症状，减少醋酸泼尼松片的服用剂量，在一定程度上可以延缓肺纤维化进展。朱国双等[15]研究发现，温肺化纤颗粒(地龙10 g，麻黄10 g，土鳖虫8 g，白芥子10 g，桃仁 8 g，炮姜炭9 g，鹿角霜15 g，熟地黄15 g，肉桂4 g，炙甘草10 g，红花10 g，川芎10 g)可抑制小鼠肺纤维化，其机制可能为通过抑制内质网应激介导的凋亡发生，减少上皮间质转化，从而抑制肺纤维化。刘南飞等[16]运用芪术抗纤颗粒(黄芪、当归、莪术、山茱萸等)治疗肺纤维化大鼠，研究表明，芪术抗纤颗粒可抗肺纤维化，其作用机制可能与降低促肺纤维化因子量和肺组织炎性细胞因子量相关，从而对肺纤维化大鼠炎症反应和纤维化改变起到一定的预防和治疗作用。

2.1.2 从祛邪论治邪实主要为痰、瘀、毒等。最常见的证型为痰瘀互结，其次为痰热互结、毒邪犯肺等。王娟[17]将42例IPF中痰瘀互结证患者随机分为对照组和试验组，每组各21例。对照组予单纯西药N-乙酰半胱氨酸泡腾片治疗，试验组在对照组的基础上，加自拟化痰逐瘀汤口服(金银花15 g，法半夏10 g，甘草6 g，水蛭6 g，茯苓 10 g，红景天 15 g，陈皮10 g，丹参15 g)。结果表明，试验组临床症状和肺功能有效率为85.71%和85.71%，对照组为61.90%和80.95%，差异有统计学意义(P<0.05)。顾潇枫[18]运用肺纤方(冬虫夏草3 g，生黄芪15 g，水蛭 5 g，红景天15 g，炙麻黄6 g，白果 10 g，瓜蒌20 g，海蛤壳30 g)联合醋酸泼尼松治疗PIF痰瘀型小鼠，研究表明，肺纤方可通过抑制肺成纤维细胞增殖和分化，使胶原沉积减少，从而发挥抗纤维化作用。

2.1.3 从补益论治PIF久病易出现气阴两虚、脾肾亏虚等证。朱明亭等[19]将120例PIF患者随机分为研究组和对照组，每组60例，对照组采用乙酰半胱氨酸胶囊治疗，研究组在对照组的基础上给予麦门冬汤加减(麦冬30 g，法半夏5 g，人参8 g，黄芪15 g，白术15 g，炙甘草8 g，大枣8 g，粳米10 g)治疗，治疗3个月。结果显示，研究组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。刘楠楠等[20]将34例PIF气阴两虚型患者随机分为试验组和对照组，每组17例。试验组给予保真汤(熟地黄、当归、生地黄、地骨皮、白术、柴胡、黄芪、五味子、人参、茯苓、黄柏、陈皮、赤芍、知母、甘草等)加减联合常规西医治疗，对照组予常规西医治疗。结果表明，试验组有效率为94.12%，高于对照组的52.94%。

随着现代药物研究进展，越来越多的中草药及有效成分被证实有抗肺纤维化，改善PIF患者临床症状、体征，提高生活质量等作用，并逐渐作为辅助治疗药物应用于临床。

2.2 单味中药治疗

2.2.1 黄芪黄芪具有补益升阳、固表、利水消肿等作用[21]，是临床常用的抗多脏器纤维化的中药之一，活化成分较多，主要抗纤维化有效成分有黄芪皂苷、黄芪多糖、黄酮类化合物等。敬小莉等[22]通过小鼠实验研究发现，黄芪总黄酮、黄芪总皂苷、黄芪多糖等均可抑制转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，有效减轻特发性肺纤维化小鼠的炎症反应及肺纤维化程度，黄芪总黄酮在各种黄芪提取物中抗纤维化作用最显著。童佳欢等[23]通过实验研究发现，黄芪甲苷可以减少羟脯氨酸在肺组织中的含量，从而有效减轻胶原纤维沉积，起到抗纤维化的作用。张容等[24]研究发现，黄芪多糖可降低小鼠肺泡灌洗液中炎性细胞数和总蛋白浓度，减轻肺组织损伤、炎性反应和纤维化程度，不影响荷瘤鼠的放疗效果。黄芪多糖可减轻小鼠放射诱导的肺部炎症、损伤及肺纤维化程度，且不影响放疗效果。赵梦雅等[25]通过网络药理学及分子对接等研究得出，黄芪及其活性成分叶酸能够降低大鼠血清白细胞介素(interleukin，IL)-17、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9的表达，从而发挥黄芪及其活性成分叶酸对特发性肺纤维化大鼠的治疗作用，以降低其纤维化程度。

2.2.2 丹参丹参有活血化瘀止痛等作用[21]，其有效抗肺纤维化成分为丹参酸、丹参酮ⅡA等。李金莲等[26]研究表明，丹酚酸A、丹酚酸B对TGF-β1诱导的上皮间质转化具有抑制作用，可能是治疗肺纤维化的有效成分。有研究表明[27]，丹参酮ⅡA可控制炎性因子的释放，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-1β及IL-6等，从而缓解小鼠肺纤维化。

2.2.3 三七三七具有散瘀止血、消肿定痛的作用[21]，其有效抗肺纤维化成分为三七总皂苷。孙春斌等[28]通过小鼠实验发现，三七总皂苷组小鼠肺组织中细胞外基质、胶原纤维沉积比与模型组相比显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，表明三七总皂苷可缓解肺纤维化进程。耿德海等[29]研究三七总皂苷对人胚肺成纤维细胞(细胞株编号为MRC-5)增殖分化及胶原蛋白合成的作用，研究表明，三七总皂苷可通过抑制MRC-5细胞增殖及分化，抑制人胚肺成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白表达，从而延缓及阻止肺纤维化。

2.2.4 冬虫夏草冬虫夏草具有补肾益肺、止血化痰的作用[21]。有研究表明[30]，人工冬虫夏草具有抑制肺纤维化的作用。许惠娟等[31]用虫草菌液治疗博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化，结果显示，虫草菌液能减轻早期肺泡炎，其可能是通过减少嗜酸粒细胞浸润，下调IL-5、TNF-α表达而实现的。

2.2.5 黄芩黄芩具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等作用[21]，其有效成分为黄芩苷等。徐明杭等[32]研究发现，黄芩苷可使肺内纤维素沉积显著减轻，且能降低TGF-β1、MMP-2、基质金属蛋白酶组织抑制剂2(matrix metalloproteinase tissue inhibitor 2，TIMP2)等的表达。其作用机制可能为黄芩苷与靶蛋白TGF-β1结合，能够抑制MMP2和TIMP2的表达，有效延缓肺纤维化进程。张锐等[33]用黄芩苷治疗博来霉素诱导的肺纤维化小鼠，结果表明，黄芩苷能明显减轻肺组织炎症细胞浸润及肺纤维化程度，其作用机制可能是黄芩苷能抑制Wnt3a/β-catenin信号通路和上皮细胞-间充质转化相关蛋白的活化，对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠起到保护作用。王清华等[34]用博来霉素复制特发性大鼠肺纤维化模型，给予黄芩苷干预，结果显示，黄芩苷能降低肺组织中TNF-α、IL-1β、丙二醛(malondialdehyde，MDA)的含量，增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性；使支气管肺泡灌洗液中炎症细胞显著降低。黄芩苷作用机制可能是通过抑制炎症反应，增加细胞抗氧化能力来抑制肺纤维化。

2.2.6 甘草甘草具有祛痰止咳、清热解毒、缓急止痛、补脾益气、调和诸药等作用[21]。其中有效成分为异甘草素、甘草查尔酮A等。刘新民等[35]用甘草、激素治疗博莱霉素造模的肺纤维化大鼠。研究发现，甘草能够下调肺泡灌洗液中TNF-α和血小板衍生生长因子水平，使博莱霉素导致的大鼠肺纤维化发生、发展进程得到抑制或延缓。异甘草素是从甘草的根中提取的，是一种天然黄酮类化合物单体，具有抗肿瘤、抗感染、抗氧化等多种作用[36]。何金娟[37]研究发现，异甘草素抑制TGF-β1诱导肺成纤维细胞活化的具体分子机制是通过抑制PI3K/AKT/m TOR通路激活自噬介导的，异甘草素可以抑制TGF-β1，从而诱导肺成纤维细胞的活化。实验研究发现[38]，甘草查尔酮A可能通过阻断Smad相关信号通路，抑制成纤维细胞转化，发挥抗纤维化作用。

此外，研究证明，沙参、麦冬、五味子、金银花、连翘、泽兰、当归等中药或其提取物，在治疗PIF中具有重要作用。

3 中医外治法

3.1 中药注射剂治疗张浩洋等[39]通过检索文献发现，临床用于治疗IPF的中药注射剂包括丹红注射液、川芎嗪注射液等5种，其中，丹红注射液应用最多。结果显示，与单纯西医常规治疗相比，在西药基础上联合丹红注射液治疗更能提高治疗有效率、肺功能、血氧饱和度等。王晶等[40]研究发现，丹红注射液试验组的临床疗效明显优于单纯西医治疗的对照组，并且试验组无严重不良反应发生，安全性高。林亚发等[41]将70例IPF患者随机分为对照组和观察组各35例。对照组采用强的松龙治疗，观察组采用丹红注射液联合强的松龙治疗。结果表明，丹红注射液联合甲基强的松龙治疗能有效改善IPF患者的肺功能和肺纤维化程度。刘培培[42]通过实验研究发现，参附注射液可有效减轻肺纤维化。栾智华等[43]通过小鼠实验研究发现，红花注射液能抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，其抗纤维化机制可能与降低肺组织TGF-β1蛋白表达水平有关。

3.2 中药离子导入法1958年，我国首创中药离子导入法，此法集中药、穴位经络效应、电疗热疗三重作用于一体，利于电流将药物导入穴位，使作用腧穴或部位药物浓度增高，持续刺激，延长治疗效果[44]。李彬等[45]将80例PIF患者随机分为观察组和对照组，每组各40例。对照组予常规西药治疗，观察组采用中药内服(山药20 g，党参15 g，熟地黄、黄芪、茯苓、牡丹皮、泽泻、麦冬、山茱萸、红花、五味子、赤芍、桃仁、川芎、当归各10 g)联合离子导入(部位：肺俞或啰音最强处)治疗。结果显示，观察组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)。王湘雨[46]将56例PIF患者随机分为治疗组和对照组，每组各28例。对照组口服强的松，治疗组在口服小剂量强的松基础上，用紫草、红花、赤芍、丹参、皂角刺等药物行中药离子导入。结果显示，治疗组和对照组的有效率分别为92.86%、60.71%，治疗组症状、肺功能等各项观测指标改善程度等均优于对照组。吕园园等[47]将40例PIF患者随机分为对照组和治疗组，每组各20例。治疗组20例给予中药内服(山药20 g，熟地黄10 g，党参 15 g，黄芪10 g，茯苓10 g，当归10 g，泽泻10 g，川芎10 g，牡丹皮10 g，赤芍10 g，山茱萸10 g，红花10 g，麦冬10 g，桃仁10 g，五味子10 g)联合中药离子导入(位置：肺俞或啰音最强处)并配合西药治疗，对照组20例采用单纯西药治疗。结果显示，治疗组和对照组有效率分别为90.0%和60.0%。治疗组临床疗效及症状、体征、肺功能改善情况等均优于对照组，且用药期间未见明显不良反应。

3.3 针灸疗法针刺和艾灸是中医传统疗法，有简便易行、不良反应少、易于推广等优点[48]。徐慧卿[49]运用针药结合治疗特发性肺间质纤维化，将患者随机分为联合组和激素组，联合组采用中药、针灸(针刺选穴：定喘、太渊、气海、膻中，艾灸选穴：肺俞、膏肓俞、肾俞、四花)和激素联合治疗，中药根据不同证型辨证论治，激素组只采用激素治疗。结果表明，治疗后联合组用力肺活量、动脉氧分压秒用力吸气量改善情况等优于对照组，差异具有统计学意义。Li等[50]将特发性肺纤维化合并肺脾虚胃食管反流患者116例随机分为观察组和对照组，每组58例。对照组采用西医常规治疗，观察组在对照组基础上加用脐灸。结果表明，观察组在临床症状和6分钟步行试验结果的改善方面均优于对照组。周艳[51]采用疏通肺络法治疗博来霉素复制的经典肺纤维化大鼠，选取(肺俞、膏肓俞)艾灸。结果表明，艾灸对肺纤维化发展肺泡炎和肺纤维化有改善作用，表明艾灸对肺纤维化有一定的防治作用，疗程越长，疗效越好。彭彩钰[52]采用艾灸(针灸取穴：肺俞、膏肓，配合麦粒灸)配合化纤Ⅳ号方(红花、丝瓜络等)治疗博莱霉素诱导肺纤维化大鼠，结果表明，通过艾灸治疗可减轻博莱霉素诱导肺纤维化大鼠的肺纤维化程度，艾灸配合化纤Ⅳ号方阻抑肺纤维化的效果优于单用艾灸或单用化纤Ⅳ号方。

3.4 穴位贴敷疗法穴位贴敷是将药物贴敷与相应穴位上持续刺激局部皮肤相结合，药物和穴位协同刺激，以达到调畅气血、平衡阴阳、疏通经络等效果[53]。田新玮等[54]将112例结缔组织病合并肺间质纤维化患者随机分为中医组和西医组，每组56例。其中，西医组采用常规西药联合消纤汤(胆南星3 g，白附子6 g，甘草6 g，地龙9 g，玄参9 g，川芎9 g，陈皮9 g，金银花15 g，紫花地丁 30 g，黄芪 30 g)治疗，中医组在西医组的治疗基础上加用穴位贴敷(黄芪15 g，白芍15 g，当归12 g，红花12 g，独活10 g，羌活10 g，川芎10 g，三七9 g，生川草9 g，莪术6 g，麝香3 g)治疗，贴敷大椎、肺俞、涌泉、中脘等穴位。治疗后，中医组有效率为87.50%，明显高于西医组的71.43%。谢昕悦[55]将60例结缔组织病合并肺间质纤维化患者随机分为治疗组和对照组，每组30例，治疗组予穴位贴敷(黄芪、白芍、葛根、川芎、羌活、独活、红花、生川乌、乳香、没药、威灵仙、三七粉、樟脑、麝香)配合中药口服(甘草6 g，紫苏叶9 g，芦根15 g，丹参12 g，瓜蒌18 g，清半夏 10 g，桔梗12 g，前胡9 g，厚朴6 g，连翘12 g，炒苦杏仁9 g，炒桃仁9 g，蜜麻黄9 g，川贝母6 g)，选穴为：肺俞、大椎、膻中、天突、中脘、涌泉，对照组30例予中药口服。结果显示，治疗组与对照组有效率分别为80.0%和73.3%，治疗组疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

4 结语

综上所述，中医药治疗PIF的主要方法有中医内治法和中医外治法。其中，中医内治法主要包括中药复方治疗和单味中药治疗；中医外治法主要包括中药注射剂疗法、中药离子导入法、针灸疗法、穴位贴敷疗法等。操作简单，方法多样，可以直达病所，有提高临床疗效、减轻药物不良反应。目前，存在的问题是：①缺乏多中心、大样本量的临床研究，无统一的中医诊断标准、疗效判定标准等；②对中医药防治PIF的作用机制研究停留在分子水平，尚未形成统一、权威的理论标准。今后，应在中医基础理论的指导下，深入对中医外治法的作用机制进行研究，寻求更加有效的治疗方法，开发中药新药，建立权威的临床诊疗规范，使PIF的中医治疗更加系统化、规范化。