中医药治疗钙化性主动脉瓣疾病研究进展*

周天昊，翟萌嫒，牛湲湲，曹珊

河南中医药大学，河南 郑州 450046

钙化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease，CAVD）是由于钙盐沉积于主动脉瓣而引起主动脉瓣的僵硬度增加，严重者可发生钙化性主动脉瓣狭窄，引起左室流出道梗阻的疾病，是目前老年人最常见的瓣膜疾病，也是继冠状动脉粥样硬化性心脏病及高血压之后的第三大心血管疾病［1-2］。CAVD主要表现为瓣叶纤维增生和钙化损害形成导致瓣叶僵硬、活动受限。根据疾病演变进程，CAVD可分为主动脉瓣钙化和钙化性主动脉瓣狭窄两个阶段，前者是后者的早期阶段，早期CAVD患者一般无明显症状，多数患者主要依靠心脏查体和超声心动图检查发现主动脉瓣钙化。流行病学研究显示，高龄、男性、高血压、脂质异常、糖尿病等与CAVD的发生发展有密切关系。其发病机制是一个复杂漫长的、主动的、可调节的过程，涉及脂代谢异常、炎症反应、新血管形成、基质重塑及进行性钙化等病理过程［3-4］。外科手术是目前唯一有效的治疗措施，但其风险大，成本高，且部分患者因高龄、术前合并其他疾病无法耐受外科手术而错过最佳治疗时期。CAVD病理生理改变早期与动脉粥样硬化有共同的疾病进展过程，降脂治疗一直是CAVD干预研究的焦点，但是在相关临床研究中却发现，药物他汀治疗效果并不理想。中医学以中医理论为指导，从整体观念出发，辨证把握疾病演变规律，在防治复杂疾病方面优势明显，且中药具有多组分、多途径、多层次、多靶点以及不良反应小的治疗特色。因此，探讨中医药对CAVD的认识，了解中医药治疗CAVD的研究进展，寻找可能的药物靶点对于早期干预、降低发病率、延缓疾病进展以及减轻社会医疗负担具有重要意义，并能为其他心脑血管疾病和炎症性疾病的研究提供新思路［5-6］。

1 钙化性主动脉瓣疾病的发病机制

1.1 现代医学对钙化性主动脉瓣疾病发病因素及机制的认识现代医学认为，在CAVD主动的进行性过程中，机械应力所导致的瓣膜损伤是CAVD患者瓣膜处钙化启动的关键因素之一，为之后炎症反应、脂质代谢障碍、新血管生成等危险因素的发生提供条件。CAVD炎症早期判定尤为关键，瓣膜处炎症进展加快常伴随着增加摄取18F-氟脱氧葡萄糖，炎症反应追踪标记18F-氟化钠，为主动脉瓣膜钙化活性的一个标记［7］。内皮损伤会导致循环内皮细胞释放细胞外小泡（extracellular vesicles，EVs），促使炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β等）向瓣膜迁移，诱使炎症发生，进而促进瓣膜处发生钙化［8］。颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）是一种炎症调控因子，是抑制瓣膜钙化的保护因子，瓣膜中其含量降低，易发生炎症反应，使瓣膜处发生钙化，另外PGRN还具有一定的抗成脂分化的作用［9］。在一项数据挖掘中发现，瓣膜钙化相关的6个核心基因为OPN、Runx2、MMP1、MMP9、CCR5、DPP4，它们的异常表达对炎症发生、血管重建、骨组织形成和重建过程具有明显作用［10］。临床试验显示，血浆中脂蛋白（a）高表达会提高CAVD患病的风险［11］。在内皮受损、炎症环境下，脂质代谢异常，沉积更易发生，抗炎抗钙化的高密度脂蛋白降低，低密度脂蛋白可被氧化为氧化型低密度脂蛋白，从而激活巨噬细胞，促进炎症、钙化的发展，这一过程与氧磷酶-1的活性降低有关［3，12］。综上所述，现代医学药物治疗CAVD的方法主要为：延缓钙化的进程、抑制炎症的发展和调节脂质代谢三个方面，但收效并不理想，其前景是寻找有效的药物作用相关靶点，从而达到精准治疗的目的。

1.2 中医学对钙化性主动脉瓣疾病病因病机的认识中医文献中无“钙化性主动脉瓣疾病”病名的记载，根据其发病机制和临床症状，可将其归属于中医“痰浊”“瘀血”“眩晕”“胸痹”“脉痹”等门类中。CAVD的基本病因病机为：饮食不节，烟酒成癖，脾胃虚弱以致运化失司，水湿津液停滞，聚而生痰，痰阻脉络，可致本病；情志内伤致人体脏腑功能紊乱，气血运行失常，心肝气火煎熬津液、营血，火灼络脉，久而蕴毒阻滞脉道则生痰、成瘀发为本病；年迈体虚，肾阳渐亏，肾阴不足，肾阳虚则气化不利，肾阴虚则不能濡润，气血津液输布失调，日久痰湿凝滞，血行瘀滞，痰瘀互阻致脉道狭窄。中医古籍中可见相关症状以及病因病机的论述，如《素问·痹论》云：“心痹者，脉不通”，认为血液瘀滞，脉涩不利为痹证的主要病机；《素问·举痛论》云：“经脉流行不止，环周不休。寒气入经而稽迟，泣而不行。客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”，指出了胸痹心痛的发病与外邪，特别是寒邪有关［13］；《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》认为：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也。”指出胸痹心痛的病因是“阳微阴弦”［14］；《脉因证治》云“气得瘀而郁，津液稠粘，为痰为饮，而久渗入肺，血为之浊”阐述了因津液不化精微而形成痰饮，并不断渗透到肺，随肺入脉，痰实心脉，致血染浊邪［15］；张山雷对《通评虚实论》的斠诠中记有“肥甘太过，浊腻壅塞……驯致阴虚火动，痰热生风之病”，可见血中浊邪就包含脂类，属风痰之证［16］；《素问·至真要大论》有云：“诸风掉眩，皆属于肝。诸寒收引，皆属于肾”“诸湿肿满，皆属于脾”是以由痰生热，热生风，而致眩晕［13］；李东垣在《脾胃论·脾胃盛衰论》中说：“百病皆由脾胃衰而生也。”张仲景之“四季脾旺不受邪”，言其脾胃的重要性等。笔者认为，CAVD的发病机理为本虚标实、虚实夹杂。本虚以脏腑虚损为主，标实则瘀毒、痰浊、寒凝、气滞，本虚标实相互影响，致使病变迁延难愈，不断发展。

2 中药复方治疗

2.1 活血化瘀通络历代医家认为，“久病必有瘀”“久病入络”，因此，应用活血化瘀通络法是治疗本病的基础。江明桑［17］的研究中有：失笑散以蒲黄、五灵脂为主药，遵循温阳散寒、活血化瘀、化痰祛饮的治法。主要临床表现为胸闷、胸部刺痛、气短、乏力、盗汗、舌质淡、苔白滑等。戴林［18］总结孙兰军治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛经验，“通则不痛”，治宜扩脉、活血、散瘀，取丹参配檀香，补血气动力不足，通动脉之瘀堵，血行通畅而风痹自灭、结积自散。心绞痛是CVAD患者的典型临床表现，陈迎贵［19］治疗心绞痛症状患者76例，分为常规西药组和血府逐瘀汤组。常规西药组以阿司匹林肠溶片、美托洛尔、低分子肝素钙治疗；血府逐瘀汤组在常规西医治疗基础上，加用血府逐瘀汤，依其症状程度不同，对方加减，煎煮饮其汤液，治疗后发现，血府逐瘀汤组较单独的常规西药治疗起效快、持续时间长，有效率较单独西药治疗也有很大的提高，结果表明，运用血府逐瘀汤与西药联合治疗心绞痛疗效更好。

2.2 化痰泄浊调脂CAVD多见于血脂代谢异常的患者，与中医的“痰浊”密切相关。李金铭等［20］在动物模型实验中，从脾胃入手，化痰降浊，采用化痰方（清半夏、浙贝母、紫苏子、焦神曲、厚朴、苏木、赤芍、黄芩、枳壳、桔梗、薤白、决明子、牡丹皮、车前子、山楂、地龙、石菖蒲、全瓜蒌）治疗，将大鼠分为低、高剂量中药组和他汀对照组，比较不同剂量的化痰方联合辛伐他汀治疗法与单纯辛伐他汀治疗效果的差异，结果显示，他汀组50%的大鼠血管轻微内膜增厚，62.5%的大鼠血管存有轻微钙化灶；低剂量中药组33.3%的大鼠血管内膜轻度增厚，33.3%的大鼠血管存有轻微钙化灶；高剂量中药组无明显增生和钙化。由此可见：化痰方联合他汀药物组疗效明显优于单独他汀药物组，且高剂量化痰方疗效更佳。陈旭［21］观察自拟化痰降浊汤（泽泻15 g，山楂10 g，陈皮20 g，水煎取汁150 mL，2次／天，口服）治疗高脂血症患者临床疗效，与血脂康胶囊对比治疗中发现：化痰降浊汤可提高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，表明该方通过健脾化痰，调和气血，使痰随气化，达到良性循环，脂浊自灭，保护血管内皮，且效果与血脂康胶囊相当。王松涛［22］观察健脾化痰调脂汤（葛根30 g，泽泻20 g，山楂20 g，丹参30 g，瓜蒌20 g，茯苓15 g，白术15 g，党参15 g，竹茹10 g，姜半夏10 g，陈皮10 g，炙甘草10 g，枳实10 g。放于700 mL水中，浸泡30 min后煎煮，取汁300 mL，分早晚2次温服）。联合西药治疗老年冠状动脉粥样硬化性心脏病合并高脂血症的临床疗效，与西药治疗比较发现，联合用药对降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、左心室舒张末期容积水平，提高左心室射血分数水平较西药组效果更明显，表明联合用药效果是积极的，健脾化痰调浊，能达到降低血脂的目的，从而改善心功能。

2.3 调补气血阴阳钙化性主动脉瓣狭窄病机复杂，临床常见“本虚标实”“因虚致实”“虚实夹杂”，其发病根本为整体及脏腑机能衰退，阴阳气血失调。CAVD的典型症状为出现眩晕，甚至晕厥。刘云英等［23］治疗71例气血两虚型眩晕患者，分为对照组35例和治疗组36例，两组患者均给予控制血压、血糖等常规基础治疗，对照组予前列地尔注射液静脉滴注，每次0.01 g，每日1次，治疗组在对照组的基础上，予八珍汤加减归脾汤（党参30 g，炙甘草10 g，茯苓10 g，炒白术15 g，白芍20 g，川芎12 g，熟地黄15 g，当归20 g，龙眼肉5 g，炒酸枣仁30 g，远志10 g，木香5 g，炙黄芪30 g），两组均治疗2个月，结果显示，治疗组有效率约94.4%，疗效高于对照组的82.9%。张仲景认为：“脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”，CAVD的主要病理变化为膜瓣处发生钙化，致使其狭窄，故以阴阳两虚证治之。孙世华［24］治疗阴阳两虚的心悸患者，中药组30例采用炙甘草汤加减治疗，对照组29例采用常稳心颗粒治疗，治疗2～3个疗程，中药组有效率高于对照组。国医大师段富津采用“三参丹饮”法治疗气虚血瘀型胸痹，段富津认为，胸痹心痛其本在气虚，标在血瘀，行血不畅因在气力不足，故用药配伍需注意君臣相伍，补齐乏气、固全本气，通瘀化血、培元补血，三参丹饮方由白参、血竭、丹参、黄芪、当归、三七、川芎等组成，以丹参、白参、三七相伍，有补气行血、化瘀止痛的效果，药入心经，标本兼治，补中固表，根据其情况不同，适当调整，阳虚者减少丹参用量，气虚者，可适当加量黄芪，血瘀较重者，添桃仁以活血化瘀，胸痛减轻不明显者，补姜黄、延胡索［25］。

3 中药单体治疗

3.1 王不留行黄酮苷CAVD在发病初期，发病机制与动脉粥样硬化相似，主要表现为炎症反应、脂质沉积、钙化等。龚蕾蕾等［26-27］通过高脂喂养建立小鼠动脉粥样硬化模型，研究王不留行黄酮苷对氧化型低密度脂蛋白诱导所致的内皮细胞损害的影响发现，王不留行黄酮苷通过抑制ROS／p38MARK信号通路，对内皮细胞恢复活力、降低间质化、抑制炎症因子激活、抑制凋亡程序的启动等过程都起到明显的作用，从而降低内皮细胞的损伤。张紫菡［28］研究发现，王不留行黄酮苷可以提高GPR120RNA（一种棕色脂肪受体）表达水平，有效缓解脂质沉淀。由此，从抑制炎症因子、刺激内皮细胞活力以及降低脂质沉淀三方面，可以使用王不留行黄酮苷对CAVD模型进行实验，取得有效可信的数据，为开发CAVD新药研发提供方向和实验数据。

3.2 丹参酮ⅡA丹参酮ⅡA（tanshinoneⅡA，TSN）作为丹参主要的脂溶性有效化学成分，被广泛应用到心血管疾病治疗中，疗效较好［29］。沈迎念等［30］研究发现，肿瘤坏死因子-α可诱导猪主动脉瓣膜纤维细胞骨形态发生蛋白2（bonemorphogenetic protein2，BMP2）和骨细胞信号通路表达提高，致使细胞向成骨细胞样表型转化，通过使用丹参酮ⅡA磺酸钠（TNS的水溶性药物）干预后，BMP2和骨细胞信号通路的表达相较对照组明显降低，表示TSN在抑制主动脉瓣钙化方面疗效较好。陈芳等［31］进行猪的主动脉瓣在成骨培养基下培养间质细胞钙化导致的CAVD实验，设置空白组、西药对照组、丹参酮ⅡA磺酸钠组、模型组，进行最佳刺激浓度测定、茜素红染色、荧光定量以及酶联免疫吸附，观察发现，丹参酮ⅡA磺酸钠可以通过抑制成骨化蛋白的表达延缓钙化，有着明显的良性趋势，同时可抑制间质细胞内过度的内质网应激反应，减轻细胞炎症反应，从而达到间质细胞修复的作用。有研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠可以阻止血管紧张素Ⅱ所诱导的心房成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，在一定程度上说明丹参酮ⅡA磺酸钠具有抑制纤维化的功效［32］。

3.3 淫羊藿素任璐等［33］在动物实验中通过维生素D2诱导小鼠建造血管钙化模型，研究淫羊藿素（icaritin，ICT）是否有预防血管钙化的疗效。实验随机设10只小鼠阴性对照组，低、中、高剂量ICT干预小鼠以及阳性对照模型组，每组各10只。研究发现，ICT可以有效降低成骨标志物Runx2表达水平，并且明显降低主动脉中Runx2与α平滑肌肌动蛋白表达水平的比值，ICT可延缓主动脉钙化发展进程，且有预防作用。最新研究表示，CAVD患者的主动脉瓣膜间质细胞趋化因子受体CX3CR1的高表达促使成骨分化，进而发生主动脉瓣的钙化［34］。张欣等［35］研究表明，ICT能够逆转衰老大鼠CX3CR1的高表达，从而为中药单体治疗CAVD提供新思路。

3.4 三七总皂苷三七总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是从三七根部提取的，对治疗各系统血管性疾病都有较好疗效［36］。脂质积聚、炎性细胞浸润是CAVD的常见致病因素。任超等［37］、付长庚等［38］、熊敏琪等［39］的研究中，对动脉粥样硬化小鼠模型给予PNS干预，检测结果显示，PNS干预组中，PNS通过降低血清中低密度脂蛋白固醇以及总胆固醇水平含量，调节血脂代谢，从而达到减少小鼠动脉脂质沉积的效果，并通过抑制相关炎症因子缓解炎症浸润，保护血管。还有文献表示，PNS的两种酸水解产物20（S）原人参二醇（panaxadiol saponin，PDS）和20（S）原人参三醇（panaxtrol saponin，PTS）很大可能存在拮抗作用，且PDS对血管炎症具有保护作用，并具有独立的降血脂效果［40］。

3.5 黄连素黄连素是一种活性生物碱，源自毛莨科黄连等药物，又称小檗碱，具有调节钙离子保护心肌、调节血糖、抗感染等功效，且在临床应用中风险较低［41］。黄连素在CAVD的治疗中，对抑制组织钙化、内质网应激反应，均有一定疗效。陈英等［42］研究表明，黄连素可以明显降低内质网激酶的表达水平，从而抑制内质网应激反应。曾存良等［43］研究表明，黄连素可以通过抑制BMP-2的表达，降低主动脉组织中钙含量，并有很好的调节血糖的功效。这些研究对治疗CAVD具有较好的借鉴意义。

4 中医药对瓣膜置换术的辅助疗效

目前，很多CAVD患者的主动脉瓣处于严重钙化阶段，需要尽快改善病情，一般行经导管主动脉瓣膜置 换 术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治疗。中医药治疗此类型患者时，在术前、术后具有保护心肌、降低损伤的效果，能在很大程度上改善术后不良反应、提高存活年限。崔振田［44］等研究中发现，对瓣膜置换患者进行芪参益气滴丸预处理，可以有效减少心肌细胞内心肌酶的溢漏、缩小缺血坏死的范围，保护灌注受损的心肌细胞，对改善术后患者心脏功能有很大帮助。还有研究结果表明，在术中麻醉前，静脉生脉注射液可以明显抵抗丙泊酚在全麻诱导中对血管的抑制作用［45］。吴永健［46］临床治疗100例主动脉瓣狭窄行TAVR术后的患者，进行对照试验后发现，采用益气温阳利水方联合西药治疗的疗效明显优于西药治疗，联合用药能更好地缓解患者心悸、气短、乏力等症状，6 min步行距离及左室射血分数值也均明显升高。

5 结语

中医药防治CAVD的研究具有良好的实践基础和应用前景。中医药在诊断和治疗CAVD方面可以发挥未病先防和既病防变的优势。张淼［47］在关于中医药治疗心血管疾病的临床评价研究中，通过数据挖掘证明，中医药或中医药联合常规西药在治疗气虚血瘀心绞痛、调节血脂等方面，较单纯西药治疗效率更高、安全性更高，不良事件发生率明显降低。有研究发现，NF-κB信号通路与CAVD钙化进程也用很大关联［48］，本课题组项目研究消斑通脉胶囊对NF-κB信号通路的影响，从而探讨防治动脉粥样硬化的机制，也可用于探索CAVD治疗的新方法。临床实践中，中医扎实的临床经验以及望闻问切四诊，有助于疾病早发现、早干预、早治疗；在治疗过程中又能发挥中医整体观念和辨证论治的优势，以及中药多靶点、多环节、全方位干预的特色，全程干预CAVD的发展，防治并发症。在中西医联合治疗中，中医药治疗无论是联合西药治疗还是外科手术治疗，瓣膜钙化进程减缓程度明显优于单独西药治疗，也有助于改善术后不良反应、提高生存年限等。

目前，国内尚缺乏有关CAVD前瞻性、多中心的大规模流行病学调查，CAVD发病的具体机制尚不明确，探讨其类型和构成的文献较少，辨证分型尚无统一标准，临床研究样本量偏少，尚缺乏循证研究的充足数据［49-50］。今后，应发挥中医药防治复杂疾病的优势，扩大样本量，积极开展相关的基础及临床研究，制定统一的辨证分型标准，深入探讨该病的发病机制，为中医药治疗CAVD提供更加明确的理论依据和临床证据。