基于卫气营血辨证探讨脓毒症并发DIC早期识别与预防

任 阳，晏振东，吴彩军

脓毒症是机体对感染的反应失衡导致危及生命的器官功能障碍，是临床常见急危重症[1]。弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation， DIC)是脓毒症并发症之一。DIC是一种以止血、凝血功能障碍为特征的临床综合征，最常见的病因是感染，典型表现为广泛的微血栓形成，并伴有不同部位的大量出血，进而导致多器官功能障碍[2]。大约35%的脓毒症患者并发DIC[3]；重症监护病房(intensive care unit, ICU)脓毒症患者的发病率和病死率分别为20.6%和35.5%[4]；其中脓毒症并发DIC病死率高达43.0%[5]。可见早期诊断和干预脓毒症并发DIC尤为重要，能够改善脓毒症患者的预后和减少病死率。然而临床上对于脓毒症并发DIC尚无特效疗法，诊断亦因无法及时监测凝血功能变化具有相对滞后的缺点。中医学具有辨证论治、未病先防、既病防变的特点，其中卫气营血辨证的传变过程与脓毒症患者由轻到重的病情发展联系密切。故本文拟在中医卫气营血辨证理论指导下，通过采集中医四诊信息及实验室相关指标，早期识别脓毒症并发DIC所处阶段，从肝论治脓毒症，以期为脓毒症提供新的评估与治疗切入点，从而改善患者预后。

1 早期识别DIC对改善脓毒症预后的影响

DIC与严重脓毒症患者的高病死率和预后不良有关，评估DIC的动态变化可以判断脓毒症患者的预后[6]。一项全国、多中心、回顾性队列研究[7]表明，在入院第1天利用国际血栓与止血协会(international society on thrombosis and haemostasis, ISTH)的DIC积分系统对脓毒症患者进行DIC筛查，与降低脓毒症患者的病死率明显相关。ISTH的DIC积分系统因其具有较高的特异性和敏感性，是目前被国际上广泛使用的指导DIC治疗和判断DIC预后的积分系统[5]。ISTH的DIC积分系统中的凝血相关参数为凝血酶原时间(PT)、血小板计数(PLT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)。PT的异常是临床医生识别DIC的主要手段，早期干预可以对预后产生积极影响。原因可能在于PT除作为反映外源性凝血途径的重要指标外，还是监测急性肝功能不全的常规指标。同时，凝血因子的消耗导致DIC患者的凝血因子水平降低，肝功能受损导致凝血因子合成受损，以及大量出血导致凝血蛋白丢失，在DIC中发挥关键作用。

在脓毒症早期，肝功能不全的发生机制较为复杂，内毒素可能是引起肝功能不全的主要机制之一。机体发生脓毒症时内毒素进入血液循环，激活核因子β和核因子活化蛋白转录因子1，从而启动靶基因的转录和表达，继而刺激血管内皮系统和免疫系统，并激活白细胞介素-6、白细胞介素-1，释放肿瘤坏死因子α、一氧化氮等多种炎性反应因子，形成瀑布式反应，最终导致肝脏缺血-再灌注损伤甚至全身多器官功能损害，导致不良预后。有文献研究[8]表明，脓毒症相关肝损伤是脓毒症患者预后不良的重要预测指标。脓毒症相关肝损伤主要表现为转氨酶升高、高胆红素血症和凝血功能障碍等。谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平异常是反映肝功能受损的敏感指标。脓毒症患者病情越重，血清ALT、AST水平越高，且血清ALT、AST水平与脓毒症患者的免疫功能障碍及严重程度密切相关，可作为判断脓毒症患者严重程度及预后的重要指标[9]。在脓毒症患者中，D-D及FIB是影响脓毒症患者预后的独立危险因素，PT延长及D-D水平升高与病情严重程度呈正相关，且与患者的预后关系密切[10-11]。脓毒症患者的FIB水平与疾病严重程度呈负相关，FIB越低，疾病严重程度越重，预后越差[12]。同时，脓毒症患者持续PLT的下降(血小板的消耗)意味着脓毒症患者合并凝血功能障碍，亦与脓毒症患者预后不良相关[13]。一项纳入220例脓毒症患者的回顾性队列研究[14]表明，持续或获得性血小板减少对ICU脓毒症患者的预后有重要的临床预测价值。

除了ISTH的DIC积分系统中的凝血相关参数可以影响脓毒症患者的预后，抗凝血酶-III(AT-III)、超敏C反应蛋白、蛋白C、血清降钙素原、血乳酸、血糖、载脂蛋白E等水平也会影响脓毒症患者预后[15-20]。以上研究表明，早期识别脓毒症所处阶段，可以改善脓毒症患者预后。

2 脓毒症并发DIC的治疗研究进展

脓毒症由感染引起，经过细胞因子/炎症风暴、毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管渗漏、凝血反应与抗凝反应的失衡和组织灌注下降，最终导致器官功能障碍[21]。目前，对于脓毒症并发DIC的治疗主要集中在病因治疗、抗凝治疗和替代治疗上。由于脓毒症并发DIC机制复杂，有些治疗方法并不理想且存在争议，对于脓毒症并发DIC的治疗西医尚无特效疗法，指南中推荐可使用中药治疗脓毒症并发DIC[22]。有研究[23]表明，脓毒症患者的凝血功能、肝功能是影响脓毒症患者预后的危险因素，二者不仅有利于及早识别危重脓毒症患者，也有利于寻找脓毒症治疗新靶点。

在脓毒症并发DIC时，机体生理性抗凝机制异常发挥重要作用。机体主要生理性抗凝物质包括蛋白C、AT-Ⅲ和组织因子途径抑制剂，分别由肝脏和内皮细胞生成。肝脏是机体凝血功能平衡的重要器官，其能合成凝血因子、抗凝物质，清除凝血及纤溶过程中的产物。正常状态下，机体血管内血液是流动的，内皮细胞通过生理性抗凝抑制凝血激活，从而维持血管内血液的通畅。当机体发生脓毒症时，大量炎症因子释放，凝血系统激活；反之，凝血系统激活促进炎症因子释放，二者相互作用，凝血作用占据主导地位，抗凝作用不能与之抗衡。同时，损伤的内皮细胞为凝血提供支架，DIC发生[24]。抗凝作用不足，主要表现为肝脏合成抗凝血物质和清除活化凝血因子作用减弱。原因可能在于肝脏是机体发生脓毒症时炎性反应最为剧烈和易受损伤的靶器官之一。肝脏的缺血-再灌注损伤是引起其他器官功能障碍和损伤的潜在机制，其原因可能是肝脏缺血-再灌注损伤后，过滤、清除内毒素和其他有害物质的能力下降，机体内氧化应激和炎症反应爆发的结果。通过改善患者的肝功能、凝血功能障碍，可以降低脓毒症患者病死率和ICU住院时间。目前临床上亦没有特定的治疗方案可以使脓毒症并发DIC患者受损的肝功能得到有效改善。

3 从中医卫气营血辨证探讨脓毒症并发DIC

3.1卫气营血辨证概述 卫气营血辨证是清代叶天士在前人的理论基础上结合自身实践经验及体会，在《温热论》中所创立的一种论治温病的辨证方法。书中云“大凡看法，卫之后方言气，营之后方言血”，表明温病由轻而重或由浅入深的病理过程，依次为卫分证、气分证、营分证、血分证四个阶段。卫分证主表，是邪热侵袭肌表，为疾病的初始阶段，主要表现为发热、微恶风寒、舌边尖红、苔薄黄、脉浮数，常伴有头痛、少汗、口微渴、咳嗽、咽喉肿痛、全身不适等。气分证主里，是邪热内传脏腑，为邪正抗争的亢盛期，主要表现为发热、但不恶寒、汗出、心烦、口渴、尿赤、舌红苔黄、脉数而有力；根据邪热侵犯脏腑可兼有不同表现，邪热侵犯肺脏可兼有咳喘、咯痰黄稠、胸痛等；侵犯胸膈可兼有心烦懊憹、坐卧不安；侵犯胃肠可兼有潮热、腹胀痛拒按、下秽臭稀水或大便秘结，或时有狂乱、谵语，舌苔则焦黑起刺、脉沉实；侵犯胆腑可兼有胁痛、口苦、干呕、心烦、脉弦数等。营分证是邪热陷入心营，是疾病较为深重的阶段，主要表现为身热夜甚、斑疹隐隐、心烦不寐、舌红绛无苔、脉细数，常伴有口不渴或不甚渴、神昏谵语等。血分证是疾病最为深重的阶段，是邪热已深入心、肝、肾等脏腑，而引起耗血动血的证候，临床表现为身热、神昏谵狂、躁扰不安、抽搐或手足蠕动、斑疹密布、便血、尿血、衄血、吐血、舌质深绛、脉细数等。

3.2卫气营血辨证与脓毒症相关研究进展

中医学并无脓毒症这一名词，根据临床表现，脓毒症可分属于“外感热病”、“热毒症”、“血证”、“急黄”等范畴。陈雪梅等[25]对重庆市中医院符合脓毒症诊断标准的154例患者进行回顾性研究发现，根据卫气营血辨证不同证型，脓毒症患者依气分证-营分证-血分证在疾病危重评分方面逐渐升高，并存在明显差异，且患者病死率血分证组高于气分证、营分证组。该研究还认为，对于感染患者，当临床辨证为卫分证或气分证时，需及时干预截断，警惕病情入营入血加重以及病情传变入里恶化的风险，在此阶段应发挥中医药诊治的特色优势。艾碧琛等[26]一项观察脓毒症不同时相兔的凝血功能PLT、PT、部分活化凝血酶原时间(APTT)、FIB等与卫气营血辨证的相关性研究发现，PT、APTT逐渐延长，PLT、FIB进行性下降，与脓毒症兔由卫而气而营而血的病情变化过程一致。

雷洁蕾等[27]对广州中医药大学第一附属医院符合脓毒症诊断标准的101例患者进行回顾性研究发现，脓毒症患者依据卫气营血辨证从气分-营分-血分，与疾病危重评分、PT、D-D呈正相关，与PLT呈负相关，APTT逐渐延长。同时该研究认为，将PT、D-D、PLT三者有机结合起来应用于临床，更有助于准确判断脓毒症并发DIC患者的预后。有实验研究[26]发现，内毒素血症兔的血分证病理形态学表现为肝细胞水样变性伴灶性炎细胞浸润、血小板及红细胞聚集、微血栓形成等改变，这与脓毒症并发DIC患者的病理表现相似。血分证是卫气营血辨证体系中病情最为深重的阶段，脓毒症并发DIC是脓毒症的严重并发症。

以上研究表明，卫气营血辨证的由轻而重或由浅入深的病理过程与脓毒症患者病情的危重程度基本一致，脓毒症患者不断加重的病理生理过程可以通过卫气营血辨证不同辨证分型进行识别。

3.3卫气营血辨证与脓毒症并发DIC

中医学具有辨证论治、未病先防、既病防变的特点，研究发现，脓毒症患者不断加重的病理生理过程，可以通过卫气营血辨证不同辨证分型进行识别。同时，卫气营血辨证不需要对患者进行有创性检查，只需要通过评估患者的症状、体征并结合舌脉等即可做出判断，既提高了患者的依从度，又让诊断和干预脓毒症并发DIC的时间窗提前，可以尝试利用这一特点对脓毒症患者所处阶段进行早期识别和干预，使得中医优势在临床得以发挥，降低脓毒症并发DIC的发病率和病死率，改善脓毒症并发DIC患者的预后。

根据临床表现，脓毒症并发DIC可分属于卫气营血辨证中的血分证范畴。脓毒症并发DIC患者最常见的病理生理改变为凝血功能障碍，而机体的凝血系统与肝尤为密切，因为肝是机体合成凝血因子、抗凝物质，清除凝血及纤溶过程中产物的重要器官。传统医学认为，脓毒症的发生主要责之于气机逆乱，最终导致脏腑功能失调。毒邪入营入血，与肝尤为密切，提倡从肝论治贯穿整个治疗过程。肝体阴而用阳，肝主疏泄，其用为阳，肝主藏血，其体为阴，二者之间相辅相成共同维持肝的贮藏血液与调节血量的功能，肝气的疏泄功能正常，是维持各脏腑、形体、官窍等的机能活动稳定有序的一个重要条件。肝气条达，气机通畅，则血行于诸经，藏泄适度。当机体气机逆乱，肝主疏泄功能失调，肝不藏血，血不循经，则可导致各种出血证；气郁化火，可见发热、神昏谵语、躁扰不安等；热盛动风，可见抽搐、手足蠕动、瘛瘲等。脓毒症并发DIC过程可分为三个阶段：①初发性高凝期，此阶段以血液高凝状态为主。肝主疏泄，调畅气机，气行则血行。疾病初期，气行不畅，气滞则血滞，血滞而瘀生；毒邪入营入血，营血受热，灼伤津液，血液受劫，而生瘀血，故以血液高凝状态为主。②消耗性低凝期，此阶段血栓与出血并见。疾病中期，肝失条达，气滞而血瘀，血瘀必兼气滞，二者互相影响，气郁而化火，瘀而化热，热迫血行，血不循经，离经而出；肝旺克脾，脾失统血；营血受热，灼伤津液，而成瘀血，瘀而化热，热迫血行，血不循经，离经而出，故见血栓与出血并见。③继发性纤溶亢进期，此阶段以广泛出血为主。疾病后期，气血不足，正气虚弱，肝血不足，虚火妄动，热迫血行，血不循经，离经而出；肝气亏虚，藏血失能；脾气亏虚，统血不能；血热久羁，耗伤阴血，虚火妄动，故见广泛出血。脓毒症并发DIC患者的病理生理过程与肝密切相关，故提倡从肝论治贯穿整个治疗过程。

4 中医根据卫气营血辨证对脓毒症并发DIC治疗进展

中医药干预措施(单味中药、中药复方及中成药)在安全性较高的同时，可在一定程度上改善脓毒症患者的预后[28-29]。卫气营血辨证的由轻而重或由浅入深的病理过程与脓毒症患者病情危重程度基本一致，脓毒症患者不断加重的病理生理过程可以通过卫气营血辨证不同辨证分型进行识别。辨证论治，未病先防，既病防变作为中医学极为重要的观点之一，中医药治疗具有多靶点、多成分、多环节、整体调节的特点，药效通过综合作用发挥，二者可结合而用之，尝试从中医角度干预脓毒症并发DIC患者，根据脓毒症并发DIC所处的不同阶段，进行兼顾多方面并针对不同侧重点的治疗。

《温热论》中对卫气营血辨证不同辨证分型描述了不同的治法，书中云：“在卫汗之可也，到气才可清气，入营犹可透热转气，入血就恐耗血动血，直须凉血散血。”脓毒症作为临床中常见的急危重症之一，其特点为病情严重、变化迅速。所以在临床实践中，我们很少见到卫分证和气分证，而以营分证和血分证居多。清营汤是治疗营分证的代表方剂，犀角地黄汤是治疗血分证的代表方剂。有研究[30-31]表明，清营汤联合西医常规治疗对脓毒症患者的疗效优于单纯西医常规治疗，可有效控制病情发展，对脓毒症进展为严重并发症阶段起到预防和截断的作用；犀角地黄汤联合西医治疗可明显改善脓毒症凝血功能障碍患者的凝血指标，提高临床疗效和患者的生活质量，二者都值得在临床中推广应用。犀角地黄汤可通过调节TLR 信号通路、B 细胞受体通路、T细胞的分化相关mRNA的表达，改善脓毒症大鼠模型肝组织病理学改变[32]。治肝之药，医者多言血中之气药——川芎。川芎嗪是川芎的提取物，有实验研究发现，川芎嗪通过改善脓毒症相关肝损伤大鼠肝细胞线粒体膜对水、离子及脂肪酸等物质的转运功能，对脓毒症相关肝损伤起到保护作用。同时该研究认为，对于川芎嗪的使用，其预防作用大于治疗作用，这提示我们越早对脓毒症进行干预，其治疗意义越大，预后改善更加明显。因此，可充分发挥中医药的治疗作用改善脓毒症并发DIC患者的预后，可能成为脓毒症并发DIC治疗的新手段。但目前对于清营汤、犀角地黄汤、川芎嗪等缺乏多中心、大样本、高质量的研究，且具体作用机制尚不明确，未来仍需大型的随机对照试验进行验证。

综上所述，脓毒症并发DIC的发病机制是炎症引起的凝血级联反应，目前尚无特效疗法。中医药治疗具有多靶点、多成分、多环节、整体调节的特点，我们可以充分发挥中医辨证论治在临床中的优势，通过采集中医四诊信息及实验室相关指标，在卫气营血辨证理论的指导下，早期识别脓毒症并发DIC所处阶段，以期为脓毒症提供新的治疗方向，改善患者的预后。