2021脓毒症指南：临床研究回顾与思考

杜欣欣，于湘友

脓毒症及脓毒性休克是临床常见的危重症，是导致全球重症患者死亡的主要原因之一。根据华盛顿大学健康指标与评估研究所对1990～2017年全球、地区和国家脓毒症的发病率和病死率的统计分析，2017年全球共有4890万新发脓毒症患者,其中1100万例因脓毒症死亡，占全球死亡人数的19.7%[1]。我国重症监护病房(intensive care unit, ICU)脓毒症流行病学调查显示，脓毒症影响了中国大陆五分之一的ICU患者，90天病死率为35.5%[2]。

一直以来，脓毒症是重症医学领域的研究热点和难点，也是医生在临床工作中面临的巨大挑战[3]。拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign, SSC)指南的发布在统一脓毒症认知及规范诊疗等方面发挥重要作用，近期SSC 2021年脓毒症与脓毒性休克管理国际指南[4]已发表，就脓毒症筛查与早期治疗、抗感染、血流动力学管理、机械通气、辅助治疗、远期结局和治疗等方面提出推荐意见。本文结合该指南，就近两年脓毒症领域的热点研究进行回顾与分析，以期为临床实践及后续科研工作提供参考。

1 脓毒症和脓毒性休克的早期筛查

早期筛查和诊断是早期治疗的前提，也是脓毒症和脓毒性休克管理的重要环节。Sepsis 3.0提出，使用快速器官衰竭评分(quick SOFA， qSOFA)即神志改变、收缩压≤100 mm Hg、呼吸频率≥22次/分，对ICU外的可疑患者进行筛查，当qSOFA≥2时应尽快收住ICU进行进一步的观察和治疗[5]。有学者对此表示质疑，认为qSOFA可能存在特异性不足而敏感性过高从而引起过度诊断脓毒症的问题，而其下游危害更是抗菌药物的误用与滥用[6]。在一项跨越两个州、28家医院，纳入773 477例住院患者的回顾性队列研究中，评估了五种早期预警评分识别具有死亡或转入ICU风险危重患者的效能，按曲线下面积大小排序分别为英国国家早期预警评分(NEWS)、改良早期预警评分(MEWS)、qSOFA、SIRS和BTF[7]。2021脓毒症指南指出，与SIRS、NEWS或MEWS等评分相比，不推荐单独使用qSOFA作为脓毒症或脓毒性休克患者的筛查工具。笔者以为，目前尚无完美的筛查工具，临床医生需了解每种方法的局限性，必要时几种工具联用，结合个体的实际情况做出最佳判断。

2 脓毒症1 h集束化策略(Bundle)

2018年4月发布的脓毒症指南将3 h和6 h Bundle调整为1 h Bundle，即在诊断脓毒症1 h内测乳酸、留血培养、使用广谱抗菌药物、输注30 mL/kg晶体液和使用缩血管药物等[8]。然而，1 h Bundle因证据级别低而饱受争议，2021年2月美国感染病学会(IDSA)建议将无休克的脓毒症患者从Bundle移除，将零点定义为出现脓毒性休克的时间。此外，零点至使用广谱抗菌药物的时间间隔应在1 h之内或更少[9]。2021脓毒症指南未对1 h Bundle进行过多调整，仍然强调对脓毒性休克或强烈怀疑脓毒症的患者在1 h之内应用广谱抗菌药物。对于液体复苏，则建议在前3 h内至少输注30 mL/kg晶体液，并使用动态指标进行反复评估、指导液体复苏。

3 降钙素原(PCT)与抗生素应用

PCT指导的抗生素降阶梯治疗可减少下呼吸道感染和脓毒症患者的抗生素暴露时间[10]。近期Kyriazopoulou等[11]研究发现，PCT指导的抗生素降阶梯方案不仅能减少抗生素的使用，同时还能减少脓毒症患者耐药菌感染的发生率，降低院内病死率和28天病死率。从这方面讲，PCT指导的抗生素降阶梯方案具有长期效益，可能对公共卫生产生重大影响。2021脓毒症指南建议，使用PCT联合临床评估来决定何时停用抗生素，而不是仅通过临床评估。同时，早期、适当和及时的抗感染治疗对于脓毒症和脓毒性休克的重要性不言而喻，目前人们在试图寻找能为抗生素的使用提供决策支持的生物标志物，以指导何时开始抗感染治疗[12]。然而，2021脓毒症指南指出，与单独使用临床评估相比，不建议使用PCT联合临床评估来决定何时开始使用抗生素。笔者认为，鉴于脓毒症的异质性和复杂性，能足够准确地将脓毒症和其他非感染性疾病区分开来的生物标志物尚不存在，因此不应将PCT与临床评估结合决定开始使用抗生素的时机。

4 外周灌注导向的复苏策略

当前，液体复苏早已不局限于以压力为目标，而是进入了器官化时代，大循环与微循环之间的偶联也越来越受关注，毛细血管再充盈时间(CRT)、皮肤花斑、皮肤温度梯度等评估外周灌注的指标在休克的复苏中发挥越来越重要的作用。Hernández等[13]比较了以CRT和以乳酸为导向的液体复苏，发现与以乳酸为导向的复苏策略相比，以CRT正常化为目标的复苏策略无创、简便易行，并且能减轻器官功能障碍。贝叶斯分析表明，与乳酸靶向复苏相比，CRT靶向的复苏策略在28天和90天病死率都较低[14]。2021脓毒症指南建议，乳酸水平升高的情况下，以降低乳酸水平为目标导向实施液体复苏，以CRT来指导复苏作为其他灌注指标的补充。

5 肾脏替代治疗(RRT)

对于成人脓毒症/脓毒症休克发生急性肾损伤(AKI)需要进行RRT的患者，2021脓毒症指南建议使用连续性或间歇性RRT，而对于仅因肌酐增加或少尿且没有其他透析绝对适应证(尿毒症并发症、严重酸中毒、难治性液体超负荷或高血钾) 的脓毒症AKI患者不建议使用RRT。RRT的启动时机一直存在争议，对于那些肾脏功能可能短期内恢复的患者，RRT增加了治疗的复杂程度，甚至增加不良事件发生的风险。2020年发表于《NEJM》的STARRT-AKI研究纳入15个国家的168家医院3019例患者，随机分为早期RRT组(满足KDIGO标准AKI 2期12 h内开始RRT)或标准策略组(不鼓励进行RRT，除非出现传统的RRT适应证或AKI持续>72 h)，结果显示，与标准策略相比，早期RRT策略并不降低90天死亡风险[15]。近期Gaudry等[16]比较了两种延迟RRT策略对严重AKI患者的影响，将符合KDIGO 3期标准、少尿超过72 h或血尿素氮>112 mg/dL的AKI患者随机分为延迟策略组(随机分组后立即开始RRT)和更迟策略组(直到出现明显并发症如高钾血症、代谢性酸中毒或肺水肿或血尿素氮达到140 mg/dL才开始RRT)，结果显示，与延迟组相比，更迟启动RRT并未对患者带来额外益处，且更迟组患者60天死亡风险显著升高。由于各研究间对早和晚的定义不同以及患者之间的异质性，RRT的启动时机问题一直难以统一。笔者认为，延迟RRT可能会减少RRT的使用从而减少RRT相关并发症，节省医疗资源，而延迟太久并不能转化为临床获益，在临床工作中医生应结合患者个体情况，动态观察其对干预措施的反应，从而做出最佳选择。

6 鸡尾酒疗法

2016年Marik等[17]进行了一项回顾性前后对照研究，发现早期静脉注射维生素C、氢化可的松和硫胺素(即鸡尾酒疗法)可有效预防器官功能障碍进展，降低病死率，自此鸡尾酒疗法引起广泛关注。然而，由于三种成分的作用机制、相互作用关系及使用时机和方法等均不明确，鸡尾酒疗法也一直倍受争议。在2021脓毒症指南中，对于去甲肾上腺素或肾上腺素剂量≥0.25 μg/(kg·min)至少4 h以维持目标血压的脓毒性休克患者，建议使用氢化可的松200 mg/d，然而不建议使用维生素C。回顾2020年关于鸡尾酒疗法的大型研究如VITAMINS研究[18]、ORANGES研究[19]、HYVCTTSSS研究[20]、ACTS研究[21]、HAT研究[22]，大部分为阴性结果。笔者通过检索发现仍有大量维生素C、氢化可的松和硫胺素相关的研究正在进行，是单药发挥作用还是三者协同发挥作用、不同的药物组合、不同病情严重程度、疾病的不同阶段甚至不同亚型的脓毒症患者使用效果是否不同，结果仍然值得期待。

7 左西孟旦

左西孟旦作为钙离子增敏性正性肌力药，发挥作用不依赖于儿茶酚胺系统，可在不增加心肌氧耗的情况下增强心肌收缩力，还能扩张冠状动脉和全身血管，改善灌注，多用于难治性心衰、心外术后低心排、脓毒性休克等患者，临床上也用于多巴酚丁胺难以纠正的脓毒性心肌病患者。自2016年Gordon等[23]发表研究指出左西孟旦不能减轻脓毒症患者器官功能障碍、降低病死率，且增加机械通气时间及心律失常发生率后，左西孟旦用于脓毒症/脓毒性休克或脓毒性心肌病的大型RCT不多。国内学者开展了许多左西孟旦用于治疗脓毒性休克或脓毒性心肌病的研究，但均为单中心研究，且样本量较小。2021脓毒症指南建议，对于成人脓毒性休克伴心功能不全的患者，在容量和动脉血压足够的情况下灌注仍持续不足，不推荐使用左西孟旦(弱推荐，低证据质量)。左西孟旦用于脓毒性休克或脓毒性心肌病患者仍缺乏证据，未来还需开展研究进一步深入探讨。

8 远期预后

除了具有高发病率、高病死率的特点，脓毒症长期预后欠佳，幸存者可能会出现健康状况受损、生活质量下降及无法回到原工作岗位等情况，给患者、家庭及社会造成巨大的负担[24]。2021脓毒症指南针对脓毒症患者的出院后随访及远期治疗提出较多建议。对脓毒症/脓毒性休克患者，建议与患者及家属讨论远期治疗目标与预后，尽早制定治疗目标，并建议在出院后进行躯体、认知及情绪问题的评估与随访。对此，笔者首先想到了成立ICU后门诊的必要性[25]。此外，笔者认为，改善脓毒症/脓毒性休克患者长期预后的有效方法之一是提高治疗水平，并尽最大的可能减少治疗过程中的并发症。

2021年SSC脓毒症指南发布后引起强烈反响，一方面说明脓毒症/脓毒性休克因其高发病率、高致死率及致残率，一直以来受到广泛关注；另一方面，新指南给出的许多推荐意见仍存在争议。指南的推荐意见多以高质量的RCT或meta分析作为依据，然而纵观重症医学领域的大型RCT多以病死率作为主要结局指标。重症患者异质性强，预后与患者个体情况、疾病表型、对治疗的反应性及许多综合治疗措施有关，单一的干预很难降低患者的病死率，这就导致重症医学许多临床上看似有效的治疗方法在RCT中得出阴性结论。因此，明确患者的临床表型或亚型，进而实现治疗的精准化和个体化可能是未来趋势。此外，在今后的临床研究中，不应继续秉持“唯病死率”论，可考虑使用器官功能障碍评分、并发症发生率等作为结局指标。最后，虽然指南可提高医疗质量，但临床过程中还是应该具体问题具体分析，结合患者的病理生理和病情变化特点做出最佳抉择。