基于突触可塑性探讨益髓复用汤治疗阿尔茨海默病*

唐国华，陶文强

重庆市中医院，重庆 402682

阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）以缓慢出现的智能减退和人格异常为临床表现，以老年斑、神经纤维缠结、神经元丢失为主要病理变化［1-2］，是致残率最高的疾病之一。笔者从体阴用阳的角度辨析脑及脑病，提出益精填髓补其形，温阳益气复其用的治法，自拟益髓复用汤治疗，建立了体阴用阳治脑病的方药体系，应用于临床，初显成效［3］。现代研究表明，AD的中心环节可能为突触可塑性改变，笔者基于体阴用阳治脑病理论探讨如下。

1 阿尔茨海默病发病核心机制

1.1 突触可塑性概念突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜构成，是神经元之间或神经元与效应器之间信息传递的主要方式，是突触可塑性的关键部位。突触可塑性（synaptic plasticity）是突触随着其活性的增加或减少而发生改变的能力［4-5］。其物质基础涉及神经元及突触中的蛋白、受体、神经递质、信使分子等。脑神经元正常工作依赖于兴奋性突触可塑性，该兴奋性突触可塑性包括多种形式，最为经典的是长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）两种形式，LTP和LTD两者相互消长转化是学习记忆的基本条件［6］。

1.2 突触可塑性与学习记忆的关系学习与记忆是大脑高级功能之一，研究表明，海马是学习记忆的主要功能区域。Matthies H等［7］通过穿梭箱回避模型训练大鼠，并分别记录训练前后埋置在大鼠前穿质纤维及齿状回颗粒细胞刺激和电极数据，观察训练前后LTP变化，发现刺激前诱发的群体峰电位的振幅较训练前明显增大，且记忆力与效能增加呈正相关。Barnes等［8］通过同样方法对老年大鼠和青年大鼠进行研究，发现老年大鼠较青年大鼠记忆力差且LTP效应更弱，说明动物学习记忆能力与LTP效能大小相关。Martin等［9］提出“突触可塑性与记忆”假说，指出在学习记忆过程中，相关突触产生的LTP效能可以增强记忆力，突触可塑性变化是记忆力存储的基本条件。

李威等［10］研究发现，LTP效应与记忆力形成相关，LTD则与记忆遗忘相关。更多研究表明，记忆力提高与LTP效应增强、LTD抑制减弱相关；记忆力降低与LTP效应受损，LTD易化有关［11-13］。

1.3 突触可塑性与阿尔茨海默病阿尔茨海默病最早出现的症状为记忆力下降，且贯穿始终。神经纤维缠结和淀粉样蛋白沉积是该病的典型病理特征［14］，AD早期，LTP损伤但机体尚能代偿，症状不明显，随着病情进展，LTP损伤加重，淀粉样蛋白等不能正常排出，与神经纤维缠结，产生兴奋性毒性，从而影响神经元，使神经突触破坏，加重突触可塑性结构及LTP损害，引起学习记忆力下降。研究证明，LTP效能减弱及突触可塑性损害与AD学习记忆力下降呈正相关［15］。

2 脑体阴用阳

笔者于2015年提出脑体阴用阳的理论。《灵枢·经脉》记载：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”肾精由先天之精和后天之精组成，先天之精由父母禀赋而来，后天之精为水谷精微所化，精微物质及津血均属阴液，故体阴。脑为神之大主，主感觉运动、精神意识，总统神、魂、魄、意、志。“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍”，体现了用阳的特征，故脑体阴用阳。

3 益髓复用汤在AD中的应用

3.1 益髓复用汤最能体现体阴用阳的方剂当属《圣济总录》地黄饮子，该方具有滋肾阴、补肾阳、开窍化痰之功效，主治下元虚衰，痰浊上泛之喑痱证。该方组方特点：上下兼治，标本并图，以治下治本为主；补中有敛，开中有合；滋而不腻，温而不燥，平补肾阴肾阳，兼化痰行气，故体现出体阴用阳之特性。脑病以肝肾亏虚为本，兼夹气滞、痰阻、血瘀等有形实邪，故笔者在地黄饮子基础上自创益髓复用汤，药物组成：熟地黄30 g，山茱萸30 g，黄芪30～60 g，党参30 g，补骨脂10 g，益智仁30 g，盐菟丝子15 g，巴戟天10 g，牡蛎20 g，丹参10 g，全蝎5 g，僵蚕10 g，蜈蚣1～2条，五味子10 g，远志10 g，鹿角霜10 g，醋龟甲30 g，砂仁10 g。方中熟地黄、山茱萸滋补肾阴，补骨脂、巴戟天温壮肾阳，共为君药；臣以黄芪、党参益气生精填髓，脾肾相滋，精血同源，益智仁、菟丝子平补肝肾，益精填髓；佐以牡蛎软坚祛瘀，丹参活血祛瘀，僵蚕、全蝎、蜈蚣搜风化痰通络，砂仁辛散温通，化湿行气以防滋腻。使药用二对药，远志和五味子，远志上开心脑，五味子下引入肾，水火相济，促气血运转，阴阳平调；鹿角霜和醋龟甲，龟、鹿皆灵而寿，龟首常藏向腹，能通任脉，故取其甲以补心、补肾、补血，借任脉以成至阴；鹿首常返向尾，能通督脉，故取其角以补命、补精、补气，以借督脉养至阳。同时龟板滋阴潜阳、益肾健胃，鹿角胶补肾阳、生精血，龟板、鹿角霜合用，乃龟鹿二仙之意，一阴一阳，阴阳双补，通调任督二脉，故能大补肾阴肾阳，疗虚而扶羸。李中梓在《古今名医方论》中言：“人有三奇，精气神，生生之本也。精伤无以生气，气伤无以生神，精不足者，补之以味，鹿得天地之阳气最全，善通督脉，足于精者，故能多淫而寿；龟得天地之阴气最具，善通任脉，足于气者，故能伏息而寿。二物气血之属，味最纯厚，又得造化之元微，异类有情，竹破竹补之法也……由是精生而气旺，气旺而神昌，庶几龟鹿之年矣，故曰二仙。”阳虚明显者给予制附子10 g，干姜10 g，助阳化浊，温养下元；阳虚不明显者给予禹白附10 g，独活10 g，入脑祛痰。全方一是调五脏，强气血；二是五味子与远志引化肾精，鹿角霜和醋龟甲化髓化神；三是搜风化痰通络之品祛邪匡正。诸药共奏益精填髓补其形之阴，温阳益气复其阳之用，兼顾化痰祛瘀通络之功。

3.2 益髓复用汤与AD突触可塑性三期病变张希等［16］认为，AD初期，以温阳补气为主；中期，因为LTP持续受损、减少，突触可塑结构遭到破坏，淀粉样蛋白代谢失常，此时患者可检查出可溶性淀粉样蛋白，犹如脾胃虚弱，痰饮内阻于脑，宜滋阴温阳，化痰祛饮；后期，因淀粉样蛋白等代谢产物沉积过多，产生神经毒素，神经元因突触兴奋毒性侵袭受损，大量丢失，突触数量大量减少，致脑萎缩加重，可查出大量老年斑及纤维缠结，犹如郁而成瘀，痰瘀互结，瘀久化热，热毒侵脑，热盛伤阴，阴阳俱损，最终脑络失养，治宜益精补髓，解毒化瘀。而益髓复用汤可益精填髓补其形之阴，温阳益气复其阳之用，兼顾化痰祛瘀通络，对突触可塑性三期病变均可兼顾。

笔者基于突触可塑性探讨益髓复用汤治疗阿尔茨海默病的作用，将该病的关键发病机制与中医理论融合，以期为阿尔茨海默病的治疗提供参考。