半夏泻心汤在结直肠癌中的应用*

乐音子，谢金，颜帅

1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215009

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一。研究显示，其发病率呈逐年上升趋势［1-2］。手术切除和放疗、化疗、靶向治疗仍是主要干预措施，其中化疗对肿瘤有确切疗效，但不良反应较多，包括恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎和神经毒性等，限制了其临床应用，降低了CRC患者的生活质量［3-4］。因此，寻找安全有效的药物减轻化疗带来的不良反应，提高患者免疫力，避免手术后复发率和转移率是当下面临的医学难题。中医药抗肿瘤疗效显著，可有效延长患者生存期、改善其生活质量、减轻化疗不良反应［5-6］。半夏泻心汤寒温并用、辛开苦降、补泻兼施，是治疗痞证的代表方，可预防和减轻CRC术后患者不良反应［7-8］。本文系统总结其在CRC中的运用及分子机理如下。

1 半夏泻心汤在CRC中的运用

1.1 与化疗药物配合协同增效王俊涛等［9］研究发现，半夏泻心汤结合mFOLFOX6方案治疗晚期结肠癌有一定疗效，能够显著降低卡氏评分及QLQC30评分，提高生活质量，降低不良反应。樊丽娜［10］研究发现，半夏泻心汤可有效降低晚期结直肠癌患者腹泻、呕吐、乏力、气短、食欲下降等症状。侯中博［11］发现，半夏泻心汤加减配合XELOX方案化疗可以降低结直肠癌术后患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（arbohydrate antigen 199，CA199）水平，降低化疗引起的恶心呕吐以及腹泻发生率，但对化疗引起的周围神经毒性反应效果一般。李应杰等［12］发现，半夏泻心汤可显著缓解临床症状，降低血清CEA水平，且在为期2个月的治疗周期内未见明显肝肾功能异常及不良反应。陈善明等［13］发现，半夏泻心汤可降低化疗引起的不良反应，改善外周神经毒性，增强外周血T淋巴亚群（CD3+、CD4+）比例，提高免疫功能，增强患者对化疗的耐受性、减少或预防复发。

1.2 防治CRC化疗患者口腔黏膜炎口腔黏膜炎是接受5-氟尿嘧啶或卡培他滨治疗的常见不良反应［14］，文献报道显示，接受5-氟尿嘧啶治疗的CRC患者口腔黏膜炎发生率为90%，接受卡培他滨治疗的CRC患者发生率为20%［15］。日本神奈川癌症中心胃肠外科Toru Aoyama教授联合日本9家医疗单位进行了一项双盲、安慰剂对照、随机对照试验，以研究TJ-14（Hangeshashinto，属于日本汉方，与半夏泻心汤的药物组成相同）是否能够预防和控制CRC患者的化疗引起的口腔黏膜炎，结果表明，半夏泻心汤联合化疗可以显著降低大肠癌患者化疗引起的口腔黏膜炎严重程度级别（≥2）和持续时间［16-17］。

1.3 防治CRC术后化疗患者恶心呕吐胃肠道反应是肿瘤患者化疗期间最常见的不良反应，多发生于化疗1周内，因化疗药物损伤胃黏膜，出现恶心呕吐等症状［18］。若无充分措施控制胃肠道反应，在严重影响CRC术后患者生活质量的同时，还会导致其出现心理问题影响化疗疗程。半夏泻心汤主治“心下痞满不痛，或干呕、或呕吐、肠鸣下利”。王健等［19］对60例CRC术后化疗患者进行随机对照试验，对照组化疗期间单用胃复安进行肌注，每天2次；治疗组在对照组治疗的基础上采用半夏泻心汤口服，结果显示，治疗组改善恶心呕吐的有效率明显优于对照组（P＜0.05）。

1.4 防治CRC术后化疗患者延迟性腹泻伊立替康是晚期结直肠癌患者最常用的药物之一，而延迟腹泻是其不良反应之一［20］。仅服用伊立替康的患者中有16%～22%会发生3级或4级腹泻［21］。腹泻的延迟发作与伊立替康的代谢有关，伊立替康可以在肝脏中代谢为其活性代谢物（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38），然后与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶结合形成SN-38葡萄糖醛酸苷（非活性形式），当SN-38葡萄糖醛酸酶通过胆汁排出到肠腔时，它可以被细菌β-葡萄糖醛酸酶脱偶联，在肠道中转化为其活性形式SN-38。SN-38在肠道蓄积会引起黏膜损伤，导致腹泻延迟发作。半夏泻心汤对伊立替康引起的肠道毒性具有保护作用，其作用是通过抑制β-葡萄糖醛酸酶活性和前列腺素E2合成来实现的［22］。半夏泻心汤可以减少严重腹泻（3级或4级）的发生频率［23］。王晞星教授认为，大肠癌术后腹泻病机之本为脾胃虚弱、正气不足，标为湿浊内盛、下注肠道，以半夏泻心汤为基础方加减化裁，可以有效改善患者腹泻症状，提高生活质量，更能标本兼顾、扶助正气，延长患者生存期［24］。

2 作用机制

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡凋亡机制障碍是结肠组织癌变的分子机制之一，可导致细胞增殖紊乱，从而促进肿瘤发生发展［25］。研究发现，半夏泻心汤含药血清可协同5-Fu抑制人结肠癌HCT-116细胞增殖并促进HCT116细胞凋亡，可能是通过上调Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，从而诱导HCT-116细胞凋亡实现的［26］。研究显示，半夏泻心汤灌胃能降低荷瘤裸鼠血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutose，SOD）活力，升高丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，升高荷瘤裸鼠血清促炎细胞因子水平，上调Bax，Caspase-3，Caspase-9蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达还能降低肿瘤组织中Nrf2和HO-1蛋白水平的表达，升高瘤体组织中p-JNK、p-ERK、p-p38和p-P65的蛋白水平［27］。该研究揭示，半夏泻心汤可能通过MAPK／NF-κB途径调节氧化应激水平，诱导结直肠癌细胞凋亡。

2.2 调控PI3K／AKT／m TOR信号通路抑制癌细胞的增殖和转移PI3K／AKT／mTOR信号通路是调节细胞增殖分化的关键信号转导系统［28］。有学者［29-30］通过MTT和细胞划痕实验观察到半夏泻心汤协同5-FU于不同时间点能够显著抑制人结肠癌HT-29细胞增殖和转移，并呈剂量-时间依赖性，其作用机制是下调mTOR蛋白表达水平，上调抑癌基因PTEN蛋白表达水平。体外实验证明，人结肠癌细胞SW620增殖活性的抑制率伴随半夏泻心汤剂量升高而逐渐增大；体内实验发现，半夏泻心汤显著降低裸鼠血清碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素2及血管内皮生长因子含量，还可下调肿瘤组织内VEGFR2 mRNA表达，从而对肿瘤细胞转移与增殖起到抑制作用。

2.3 抗炎与调节免疫研究表明，结直肠癌病理过程为“炎症-不典型增生-癌变”［31］。冯娟等［32］采用腹腔注射1，2-二甲肼联合葡聚糖硫酸钠口服建立ICR小鼠结肠炎相关性结肠癌模型发现，半夏泻心汤可显著对抗结肠癌小数胸腺的萎缩，升高脾脏指数，减少结肠内肿瘤数目。罗玉婷等［33］运用网络药理学和分子对接术研究半夏泻心汤治疗结肠癌的分子机制，分析得到STAT-3、TP53、AKT1、TNF、IL-6、SRC等11个关键靶点，槲皮素、β-谷甾醇、黄芩素、小檗碱、6-姜辣素等核心成分，提示半夏泻心汤可能通过抑制细胞增殖、调控细胞周期、诱导细胞凋亡及抗炎作用起到抗结肠癌作用。

3 讨论

CRC患者多数处于正气不足、脾虚的状态，使用半夏泻心汤治疗CRC，可协调阴阳，祛邪而不伤正，辛苦相佐，以甘温补中，以通为补，以平为期。

研究表明，半夏泻心汤在预防或减轻结肠癌化疗引起的不良反应方面疗效确切。但目前研究尚存在以下问题，①经典名方文献考证涉及要点较多，考证结果也是确定研发方案、选择实验指标的主要依据，需要做好古代文献信息检索与内容整理，对处方来源、历史沿革、方义衍变、煎服方法乃至中药材的炮制、中药剂量换算等研究；②半夏泻心汤物质基础研究薄弱，无药材薄层鉴别，方中半夏的化学成分复杂，大枣无相应的标准品，缺少多成分含量测定的方法，应加强半夏泻心汤的物质基础研究；③区别不同CRC临床分期、肿瘤部位，筛选现代医学诊治CRC的重要临床指标，分层探讨CRC中医证型与指标相关性，为中医辨证提供客观依据；需多中心、大样本、双盲、安慰剂对照的临床试验来纠正研究结果的偏倚，佐证临床用药的安全性和有效性；④结直肠癌发病机理复杂，仅从凋亡、氧化应激等方面考虑半夏泻心汤防治结肠癌的机制，与中药复方多层次、多靶点发挥调控作用不符，今后可从肿瘤微环境、细胞焦亡、免疫调节、肠道菌群失衡等多方面综合探索。