原发性冻结肩病理机制的研究进展*

邓德万，廖艳艳，王 彬，周 震，陈少清，王诗忠△

（1.福建中医药大学附属福鼎医院，福建 福鼎 355200；（2.福建中医药大学，福建 福州 350000）

冻结肩（Frozen Shoulder,FS）是以肩关节周围疼痛，肩关节各方向主、被动活动受限为主要表现的临床综合征，40～70岁的中老年人发病率达2%～5%[1]。冻结肩早期以疼痛为主要表现，晚期则表现为肩关节功能障碍，肩周肌肉萎缩，严重时患者生活难以自理[2]。关于冻结肩的发病机制目前尚存在争议，本文就目前研究的主流学术观点进行总结如下。

1 炎症反应机制

Duplay于1896年最先提出原发性冻结肩系肩峰下滑囊炎所引起[3]。Depalmalio[4]采集经手术治疗的冻结肩患者关节周围组织并检测发现，冻结肩患者肩关节周围软组织均有炎性改变。Fan等[5]研究发现导致冻结肩发病的主要炎症因子包括白细胞介素（interleukins, ILs）、肿瘤坏死因子α（tu‐mornecrosisfactor-α, TNF-α）等。IL-1 主要是由活化的单核巨噬细胞分泌产生，组织中存在过量的IL-1通常提示组织局部的炎症反应。Lho[6]等研究发现，冻结肩患者其肩关节囊和肩峰下滑囊中IL-1与IL-6的表达上调，研究认为IL-1和IL-6在冻结肩的炎性发病机制中发挥重要作用。Fan[5]等研究认为IL-1 在炎症反应中是通过促使靶细胞分泌TGF-β，再由TGF-β间接诱导细胞转化成肌成纤维细胞，从而促进纤维化，最后诱发冻结肩。TNF-α在组织中的高度聚集同样表示炎症细胞的浸润，Lho[7]等研究发现冻结肩患者关节囊组织TNF-α表达升高。Chou[8]等在研究中发现，在慢性炎症反应中TNF-α可抑制巨噬细胞表面α（2）β（1）整合素与胶原的结合强度，进而减少巨噬细胞对胶原纤维的吞噬，从而促进纤维化。Bunker[9]等通过检测冻结肩患者的关节囊组织发现TNF-α 与TNF-β 表达升高，认为在冻结肩的关节囊中TNF-α 可抑制巨噬细胞对胶原的吞噬，并刺激巨噬细胞分泌MMPs，从而参与基质的纤维化进程。

2 纤维化机制

有研究[10-12]认为冻结肩的发病表现为旋转间隙与肩关节囊的挛缩，其主要病理改变是纤维组织增生。在冻结肩磁共振和超声[13-16]的相关研究中也均发现冻结肩患者其肩喙肱韧带和肩袖间隙处的关节囊存在着明显增厚。Bunker[9]对行手术治疗的冻结肩患者所采集的组织标本进行免疫组织化检测，结果显示肩关节周围软组织存在纤维化，由此认为冻结肩的病理改变实质上是纤维组织增生，其研究同时发现关节囊组织中有I型与Ⅲ型胶原沉积，这为纤维化机制提供了更加有力的论据。目前关于纤维化因子的研究主要包括转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）和基质金属蛋白酶家族（matrixmetalloproteinase,MMPs）。研究认为TGF-β 是一种促纤维化因子，在纤维化进程中促进成纤维细胞合成胶原蛋白、纤维粘连蛋白以及蛋白多糖等细胞外基质，同时促进上皮细胞转化为成纤维细胞[17]。此外，TGF-β能够直接刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞是纤维化进程中合成与分泌胶原的主要细胞[18]。李宏云[19]等研究发现冻结肩患者其关节囊组织内TGF-β 高表达。Cohen[20]等检测原发性冻结肩患者TGF-β1 及其受体在滑膜囊中的表达发现，TGF-β1 及其受体在滑膜中高表达，认为TGF-β 信号转导可能与冻结肩相关。Ro‐deo[21]等研究发现冻结肩患者肩关节囊内TGF-β的表达升高，认为TGF-β 是冻结肩纤维化的重要因素，其机制可能是TGF-β 诱发胶原异常表达，导致成纤维细胞增殖。MMPs 可降解细胞外基质，在炎症状态时，巨噬细胞大量分泌MMPs[22]。在几乎所有组织中同时存在MMPs 的天然抑制剂——TIMP，TIMP 与MMPs 特异性结合抑制MMPs 对细胞外基质的降解作用。Lubis[23]等研究发现冻结肩患者MMP-1、MMP-2 表达下调，TIMP-1、TIMP-2 表达上升，表示MMP/TIMP 与冻结肩炎症纤维化相关。Hutchinson[24]等研究认为冻结肩的发病与MMP/TIMP 的比例降低有关，其比例下降可增加胶原蛋白和结缔组织的合成与沉积，从而促进冻结肩的病理进展。Bunker[9]等的研究显示冻结肩患者的肩关节囊中MMP1、MMP2、MMP9 等表达上调，而TIMP-1 上调更加明显，提示在冻结肩的发病过程中是以TIMP 对MMPs 的抑制作用占主导，因而更有利于纤维化。

3 血管增生机制

Hwang 等[25]研究表明相较于肩关节不稳定、肩袖撕裂患者，冻结肩患者关节囊滑膜下有大量毛细血管与小静脉扩张，推测毛细血管增生是冻结肩的病理特征之一。VEGF 是由T 细胞、巨噬细胞分泌的生长因子，可特异性促使血管内皮细胞增殖，生成新生血管[26]。相关研究也显示在冻结肩患者的肩关节囊中存在持续高表达的VEGF 和新生血管。Ryu[27]等研究发现冻结肩患者肩关节囊内严重充血，VEGF 表达升高，并存在大量新生血管。Karvinen[28]等发现VEGF 持续高表达导致新生血管形成，同时在相应的组织中出现巨噬细胞浸润和细胞外基质增加，因此认为巨噬细胞等分泌VEGF，同时诱导血管内皮细胞增生，产生新生血管，继而使炎性细胞转移至该处，从而导致局部组织的炎症反应。

4 组织病理学机制

肩关节是由肩胛骨、肱骨、锁骨及胸壁诸骨和韧带、关节囊互相联结而成的骨性架构，由颈与部分胸脊髓神经支配的肩关节周围肌群组成的动力系统[29]。Hand[30]等对行手术治疗的冻结肩患者的组织标本并进行病理学检测，研究证实其病变主要是集中于旋转间隙和喙肱韧带。喙肱韧带起于喙突底部，并且附着肩关节囊前方，止于肱骨大、小结节，与上盂肱韧带构成复合体。临床上冻结肩是以外旋受限最为典型，而喙肱韧带是限制其外旋的主要因素，故可把冻结肩的病因归结于喙肱韧带病变。Mengiardi[31]等对冻结肩患者行MRI检查，结果显示喙肱韧带与旋转间隙处关节囊明显增厚。Sumi[32]等应用超声技术同样发现冻结肩患者喙肱韧带和旋转间隙处关节囊存在明显增厚。

5 内分泌机制

研究发现2 型糖尿病其冻结肩的发病率达29%，l型糖尿病更是高达36%[33]，可见冻结肩与糖尿病关系密切。Kim[34]等报道细胞间黏附分子ICAM-1 在冻结肩患者的滑囊组织、滑液和血清中表达升高，同时ICAM-1在糖尿病患者血清中同样是高表达，因此推测冻结肩与糖尿病之间具有潜在联系。临床上糖尿病患者机体长期代谢紊乱，由此导致血管条件恶化，导致肩关节低灌注而出现组织缺氧，进而出现肌肉、关节组织营养欠佳，诱发疼痛、肌肉萎缩，最终导致冻结肩的发生[35]。

6 总结

综上，冻结肩的发病与多种因素相关，其机制研究目前仍未完全明确，主要集中于炎症反应、纤维化、血管增生、组织病理学改变及内分泌影响。这几个因素之间相互影响，共同促进冻结肩的发生发展。急性期以炎性反应为主，因而患者早期多变现为剧烈疼痛。血管增生，促进炎性细胞转移，从而导致局部组织的炎症反应进一步加重。另一方面炎症反应可促纤维化因子分泌导致关节囊外纤维组织增生、关节囊增厚粘连，最终导致关节活动受限。相信伴随基础科学与临床研究的发展与进步，对冻结肩的认知将更为清晰，可为临床进一步诊治疾病提供理论依据。