前交叉韧带损伤的研究进展

2022-11-15姜文斌于胜波隋鸿锦

中国临床解剖学杂志 2022年3期

姜文斌，于胜波，隋鸿锦

大连医科大学解剖教研室，辽宁大连 116044

前交叉韧带(Anterior cruciate ligament,ACL)损伤是最常见和最具破坏性的膝关节损伤之一[1]。这些损伤通常导致关节积液、运动模式以及能力的改变，并常伴有肌肉无力和运动能力的下降[1]。到目前为止，前交叉韧带重建术(Anterior cruciate ligament reconstruction,ACLR)仍然是治疗前交叉韧带损伤的黄金标准，特别是对于以重返高水平体育活动为目标的运动员[1]。然而，目前前交叉韧带损伤的手术治疗费用昂贵，而且与损伤后20 年内发生创伤后骨性关节炎的高风险有关[2]。另外对于ACLR 而言，现仍存在一定的研究空白，如前交叉韧带重建是单束重建（前内侧束）还是双束重建（前内侧束+后外侧束）[3]，移植物在胫骨股骨两个骨端的骨隧道位置以及手术入口和移植物的选择[4]，这些问题的存在使得手术重建的效果不恒定，使患者不总是能恢复到损伤前的活动水平。现就前交叉韧带的解剖、生物力学，损伤的流行病学、损伤机制的基础研究，以及损伤的危险因素、治疗方式等临床研究做一系统的综述，旨在梳理目前前交叉韧带研究发展现状，为进一步研究提供前期的材料。

1 ACL 的解剖

1.1 大体解剖

ACL 于胫骨止点的长轴，沿胫骨平台的前后径走行，于股骨止点的长轴，沿股骨长轴走行，形成韧带绕自身扭转。在胫骨的止点，ACL 形成了近扇形的结构，增加了面积，同时避免了伸膝时与髁间窝的撞击。对于前交叉韧带的精细解剖学认识在一定程度上决定了ACLR 的术式的选择。但是，ACL这种三个平面内走形的空间结构，使得目前对于前交叉韧带解剖学信息的掌握仍存有尚未统一的认识。一方面是韧带的分束问题：一般倾向于将ACL 分为前内侧束（Anteromedial bundle,AMB）和后外侧束（Posterolateral bundle,PLB）；AMB分布于股骨止点后上部分和胫骨止点前内部分，PLB 分布于股骨止点前下部分和胫骨止点后外部分。AMB 在屈膝时张力最高，主要是限制胫骨前后移动，PLB 在伸膝时张力最高，主要是限制胫骨旋转。此外，有些学者将前交叉韧带分为3束[5]，仍有观点认为不分束。另一方面则是关于ACL 韧带起止点位置的研究，该研究与ACLR 中骨隧道位置的确定息息相关。隧道位置对前交叉韧带重建后膝关节的整体功能有重要影响。但是目前对于是否需要进行起止点重建，以及重建的位置仍无定论。所以高清显现韧带起止点，以及起止点位置的力学信息的方法将会在一定程度上填补这个空白。

1.2 微观结构

ACL 是一种致密的结缔组织，含有丰富的胶原纤维和少量的纤维间基质以及变形的成纤维细胞。胶原纤维束主要提供韧带的高刚度。在胶原纤维之间充满着基质。基质的主要成份是蛋白多糖。韧带中细胞成分是一种变了形的成纤维细胞，称为腱细胞。在生理条件下，韧带重量的60%～70%是水，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅵ型的胶原纤维，占其干重的3/4，成纤维细胞和其它物质如弹性蛋白，蛋白多糖等占干重的1/4。其中弹性蛋白含量通常约为总韧带重量的1%，并提供组织的弹性恢复。国际上关于ACL 胫骨止点的新近解剖研究显示其止点分为直接止点和间接止点。直接止点呈一“C”形，间接止点由扇形纤维构成，直接止点和间接止点共同构成一“鸭脚形”[6]。当韧带直接连接到骨时，韧带向骨的过渡按以下顺序发生：韧带、纤维软骨、矿化的纤维软骨和骨。在间接植入骨中，韧带浅层纤维附着在骨膜上，深层纤维直接附着在骨上[7]。这种关于韧带与骨连接的研究被称为前交叉韧带“腱止点”的研究，其有望揭示ACL 附着端与ACL 控制力的对应关系，进而完善ACLR 的术式[8]。腱止点能够使软组织产生的收缩力传递到骨骼，平衡软组织与骨组织间不同的弹性模量。这种连接形式对于力学传导有着重要意义，因此在进行ACLR 时，应该尽可能的将骨隧道放置在接近原始ACL 足迹的位置。

2 ACL 的生物力学研究

在拉伸载荷下获得的ACL 的应力-应变曲线是一个三相图[9]，由脚趾区域（胶原纤维中的卷曲样纤维在低应力下变直），线性区域（弹性变形的线性区域，阻力逐渐增大），和屈服区组成（永久变形的开始。此时，由于胶原纤维的断裂，应力降低，最终导致韧带断裂）。前交叉韧带的极限张力在600～2300 N 之间变化。韧带可以通过实验分离的ACL 或有骨支撑的ACL 来研究,如股骨-前交叉韧带-胫骨复合体(FATC)。学者们更喜欢FATC 样本，而不是孤立的ACL 样本，这样可以避免拉伸测试期间的滑移。有实验证明在膝关节过度伸直10°到屈曲120°之间，韧带AMB 和PLB 的某些部分总是处于紧张状态[10]。这样的膝关节活动度基本涵盖了正常人的所有活动，因此在进行ACLR 时，双束韧带均应该引起临床医生的重视。目前，FATC 的样本保存方法仍是待解决的问题。如生理盐水保存(室温)、冷冻和防腐均会影响前交叉韧带在载荷作用下的断裂强度[11]。找到一种可以用于生物力学测试的样本和新鲜样本的保存方法(即在人/动物死亡或活人/动物组织解剖后立即可用的样本)，将会对ACL 生物力学信息起到重要的补充作用。这种生物力学信息的补充也将会对今后ACL 重建过程中移植物的确定提供巨大的帮助[12]。

3 ACL 损伤的流行病学

有关ACL 损伤的流行病学研究国内报道不多。美国的患病率约为每3000 人中就有1 人受伤[13]。在过去几十年里，女性在体育运动中前交叉韧带损伤风险是从事相同运动的男性的2 至10 倍[14]。有研究显示其可能与女性拥有更小的髁间凹有关，并且女性运动员在膝关节自跳起到双足着地中，膝关节有更大的外翻角度，这增加了韧带的应力[14]，但目前尚无定论。ACL 损伤与其他伴随的关节损伤也有关，并且ACL 损伤后可能使10 到15 年内出现创伤后骨性关节炎的风险高达80%，特别是在伴随半月板损伤的情况下[15]。除了疼痛、不稳定和相关的长期后遗症外，前交叉韧带损伤还会影响运动员的经济和生活质量，这大大增加了社会的负担[15]。据报道，每位ACL 损伤的患者其手术和康复治疗的成本估计在17，000美元到25，000 美元之间[15]。然而，这一估计既没有考虑非手术治疗所需的资源，也没有考虑治疗前交叉韧带损伤重建后，膝关节相关创伤后骨性关节炎的长期并发症的情况。预防前交叉韧带损伤将使许多运动员获得运动性的健康益处，并将会避免与膝骨性关节炎相关的长期残疾后遗症。

4 ACL 损伤机制

ACL 损伤多发生于运动创伤中，超过70%是一些非接触性损伤。非接触性ACL 损伤机制本质上不是单一平面的应力过大，而是涉及胫股关节三个解剖平面的应力过载，胫骨前部的剪切力、膝关节外翻和胫骨内旋在内的多平面联合载荷是非接触性ACL 损伤的最坏情况和主要机制[16]。

虽然ACL 损伤是在膝关节内发生，但考虑整个力学传导链对膝关节负荷的影响更为重要。运动链条的任何部分(足部、踝部、髋部、躯干和上肢)上的运动和力都可能会影响膝关节力学[17]。未来的工作应该确定近端和远端结构对膝关节生物力学的影响，以及它们与前交叉韧带损伤的关系。

5 ACL 损伤的危险因素

前交叉韧带损伤的风险可能是多因素的[14]，可能包括解剖、神经肌肉和环境变量的组合。近年来，胫骨平台的几何形状在全膝关节成形术、前交叉韧带损伤，以及在截骨术恢复膝关节正常功能的病例中被作为一个重要因素进行了研究[18]。这种几何形状特别指的是胫骨平台内侧倾斜度（Medical tibial slope,MTS）、平台内侧深度（Medical tibial depth,MTD）、平台外侧倾斜度（Lateral tibial slope,LTS）和胫骨冠状斜度[19]（Coronal tibial slope,CTS）。有研究明确指出[20]，进行一项比较多种放射学形态以确定胫骨倾斜度和其他解剖结构的最准确测量的研究将是有益的。其对于临床预防ACL 的损伤将有重要的作用。

6 ACL 损伤的治疗观点

6.1 修复

用缝线重新连接断裂韧带两端的方法，修复前交叉韧带是治疗前交叉韧带损伤最早的推荐方法之一。但是，由于ACL 愈合失败的比率很高(40%～100%)，即使是手术修复，也容易导致缝合修复失败，因此几乎普遍采用ACL 重建来治疗ACL 损伤。随着再生医学与生物组织工程学的进展，如干细胞疗法、基因治疗、生长因子、以及生物支架等使得ACL 的修复再一次进入了人们的视野。

干细胞疗法，Oe 等人[21]采用关节内注射新鲜骨髓细胞(Bone marrow cells,BMC) 或培养的间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSCs）的方法，在大鼠模型ACL 横断后一周内注射BMC 或培养的MSCs。结果表明，供体细胞位于创面内，前交叉韧带组织学基本正常，骨髓基质细胞组梭形细胞较成熟，转化生长因子β 水平较高。他们的结论是，直接关节内注射BMC 是治疗部分ACL 撕裂的有效解决方案。尽管基于干细胞的治疗方法具有优势，但如何有效地将这些多潜能细胞分化为增强组织修复所需的特定细胞类型，以及如何传递和维护创面内的干细胞目前仍有待研究。

转基因与基因治疗，最近，Madry 等[22]测试了通过直接重组腺相关病毒(Recombinant adeno-associated virus,rAAV)载体介导的基因转移过表达成纤维细胞生长因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF-2)来促进人类ACL 的愈合。结果表明，稳定表达成纤维细胞生长因子-2 主要是由于α-平滑肌肌动蛋白、韧带特异性转录因子和促进胶原增生和沉积的核因子-kB标记物（Nuclear factor-kB,NF-kB）的表达增加而导致前交叉韧带损伤显著减少[22]。但在基因治疗过程中仍有几个问题需要考虑。几周后转移基因的表达丢失或降低，特别是在腺病毒载体中，是基因治疗中最常见的挑战之一。使用这项技术的安全性也是一个主要问题，其最高的风险是可能导致包括突变在内的副作用。因此，这项技术是当前研究的一个主题，目的是确定理想的基因载体，并进一步优化现有的方法，以努力克服与病毒基因治疗相关的困难。

生长因子治疗，自20 世纪90 年代末以来，生长因子在软组织损伤治疗中的应用获得了很大的进步。广泛的生长因子，包括胰岛素样生长因子、转化生长因子-β、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和神经生长因子已被用于促进韧带和肌腱组织的修复[23]。它们能够调节和改善细胞的活性和增殖，使细胞外基质(ECM)沉积，进而影响MSCs 向成纤维细胞的分化，从而修复撕裂的韧带。然而，尽管有这些优势，但这些生物活性剂的寿命很短，限制了它们的疗效。

生物支架，由海藻酸钠、壳聚糖、胶原或透明质酸制成的各种合成的生物支架已被用于功能组织工程和再生医学。Wiig 等[24]报道使用透明质酸关节内注射促进了ACL 中央缺损的愈合。他们显示，透明质酸治疗组表现出更强的血管生成反应，增加了III 型胶原的再生量。然而，这些技术都伴随着植入物-宿主整合、移植后细胞存活和短期降解等问题。

最后，生物增强修复[25]（使用胶原支架来填补撕裂韧带两端之间的缺口，之后这种生物活性支架可以作为优化组织愈合所需的细胞、生长因子和酶的载体）已经显示出与目前前交叉韧带重建相当的结构和生物力学结果。其使用胶原支架和自体血液的生物增强修复显著降低了创伤后OA 的风险，这使其成为第一个也是迄今为止唯一可能降低ACL 损伤后OA风险的ACL 损伤治疗方法[25]。但仍需要良好控制的人体试验来确保这些新方法的最终效果。

6.2 重建

虽然ACL 重建术是目前恢复ACL 损伤膝关节大体稳定性的金标准，但依然存有一些不可忽视的问题。在短期内，传统的ACL 重建不能恢复正常的关节运动[26]。关节力学中的这种改变主要与非解剖性韧带的插入(如韧带的形状，在两个骨端固定的位置，移植物打入骨内的深度)，组织神经感觉本体感觉的丧失，移植物组织退化和神经肌肉缺损有关[27]。最重要的是，即使在手术重建后，患者仍有发生早发性骨性关节炎的高风险。

在过去的十年中，通过改变骨隧道位置和引入双束重建的概念，人们做出了大量的努力来使外科重建更具解剖学意义[3,4]。与传统的非解剖单束重建相比，ACL 重建术式的演变使得损伤关节的平移和旋转稳定性更接近于完整膝关节[28]。然而，对于解剖双束重建比传统单束重建的临床结果的改善还没有达成共识[3]。最近的一项随机试验表明，在预防创伤后骨性关节炎方面并不优于传统的单束技术[29]。因此，尽管手术重建取得了巨大的成功，但与手术相关并发症的发生迫使我们完善ACL 相关的解剖学研究。