氨甲环酸联合不同抗凝药对全膝关节置换术围手术期失血量的影响

陈森荣 ，肖军，李强，胡勇，史占军

1.南方医科大学南方医院关节与骨病外科，广州 510515；2.广东医科大学附属第三医院（佛山市顺德区龙江医院）骨科，广东 佛山 523819；3.怀化市中医院关节外科，湖南 怀化 418000；4.南方医科大学第五医院关节外科，广州 510900

随着社会人口老龄化，膝骨性关节炎的发病率日益增加，而全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）作为终末治疗的需求也相应增多。膝关节置换手术能显著减轻患者疼痛及改善肢体功能，但该手术由于创伤较大，围手术期有大出血的风险，同时创伤引起的应激反应、炎症因子激活、术后相对制动有血栓形成风险。应对围手术期的失血需要使用止血药物，而应对术后血栓形成又需要抗凝药物，故此存在一定的矛盾。

目前降低围手术期失血的主要方案是术中使用氨甲环酸（Tranexamic acid，TXA），它能有效减少膝关节置换围手术期的失血，安全性较高[1]。氨甲环酸使用方法包括：静脉注射、口服、局部注射、联合用药等，但最优给药途径存在争议[2]。全膝关节置换术后深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）的发生率为5%～22%，肺栓塞发生率为0.9%～8%[3]。术后应用低分子肝素抗凝可有效降低膝关节置换深静脉血栓发生率，同时对已发生的深静脉血栓有良好的治疗效果。Mao 等[4]研究发现，使用利伐沙班抗凝，可使欧洲、美国静脉血栓栓塞症的发病率分别降低49%和31.4%。术后使用抗凝药物可能导致隐性出血量及出血事件增多。氨甲环酸联合应用不同的抗凝药，减少TKA 围手术期失血同时降低深静脉血栓形成风险，相关研究一直是热点，既往研究主要集中在单一氨甲环酸注射方式联合不同抗凝药物，或单一抗凝药物联合不同氨甲环酸注射方式对围手术期出血量影响，未见研究比较不同氨甲环酸注射方式联合不同抗凝药对围手术期出血量的影响，本文首次探讨使用2 种氨甲环酸注射方法：静脉注射氨甲环酸、静脉＋局部注射氨甲环酸，及术后分别使用利伐沙班及依诺肝素抗凝，对全膝关节置换术围手术期失血量的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年10 月至2019 年10 月在南方医科大学南方医院接受初次单侧全膝关节置换术的158 例患者。

患者纳入标准：（1）术前确诊中、重度膝骨性关节炎；（2）经保守治疗无效，影响患者日常生活；（3）术前血红蛋白、凝血功能、血沉、C 反应蛋白正常，双下肢血管彩超无异常；（4）可耐受手术。排除标准：（1）其他原因引起的膝关节炎，如类风湿性关节炎、血友病所致关节炎、创伤性关节炎等；（2）术前有贫血、凝血功能障碍、血沉及C 反应蛋白异常；（3）术前双下肢血深静脉血栓形成；（4）接受双膝关节置换，膝关节置换返修以及肿瘤切除膝关节置换术等；（5）术后出现并发症转往其他科室；（6）术后1～5 d 未能定期监测血常规、凝血功能指标及D-二聚体。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 将158 例患者按氨甲环酸使用方法及术后使用不同抗凝药分为4 组：A 组，术中使用静脉注射TXA 止血＋术后使用利伐沙班抗凝；B 组，术中使用静脉注射TXA 止血＋术后使用依诺肝素抗凝；C组，术中使用静脉＋局部注射TXA 止血＋术后使用利伐沙班抗凝；D 组，术中使用静脉＋局部注射TXA止血＋术后使用依诺肝素抗凝。

1.2.2 手术及给药途径 4 组患者全膝关节置换术为同一医生团队完成，手术全程使用止血带，术前30 min 预防性应用抗生素。常规消毒铺巾，按TKA 标准手术步骤施行手术，患者采用膝前正中切口髌旁内侧入路，外翻髌骨，股骨采用髓内定位，胫骨采用髓外定位，调整好屈伸间隙平衡并安装膝关节假体，所有患者未行髌骨置换，术后放置引流管、缝合关节囊、皮下、皮肤、加压包扎后松止血带。术中止血方式：（1）静脉注射：上止血带前静脉注射生理盐水100 mL +TXA 1.0 g，术后3 h 静脉注射生理盐水100 mL +TXA 1.0 g；（2）联合注射：方案（1）基础上，缝合关节囊后于关节腔内注射TXA 3.0 g，见图1。

1.2.3 术后处理 术后给予预防性抗生素及多模式镇痛治疗，术后24 h 停用抗生素，引流管常规夹闭6 h 后开放并记录引流量，定期伤口换药，并对敷料进行称重，麻醉苏醒后即指导患者进行等长肌肉及活动度训练，常规给予抗凝治疗：方案1，术后12 h 给予依诺肝素（生产厂家：Sanofi-Synthelabo Limited，批号H20090250）0.4 mL 皮下注射至术后2 周；方案2，术后6 h 给予利伐沙班片（生产厂家：Bayer Schering Pharma AG，批号H20140132）10 mg 口服至术后2 周。术后1～5 d 按时复查血常规、凝血功能以及血浆D-二聚体，如Hb＜90 g/L 有临床症状者给予输血治疗，观察患者是否出现包括伤口、消化道、泌尿系及神经系统出血症状，如有，即停用抗凝药物并给予对症处理。术后5 d 行双下肢静脉彩超检查明确是否存在深静脉血栓，如下肢出现肿胀加重或肿胀消退不良，即刻行双下肢静脉彩超检查。观察伤口愈合情况，如出现伤口红肿、渗液，即给予伤口分泌物细菌培养，加强伤口换药、保持引流通畅，必要时行Ⅱ期创面处理。患者均随访3 个月，观察有无深静脉血栓形成及伤口愈合异常。

1.2.4 观察指标 收集患者性别、年龄、身高、体重、BMI、术前及术后血液指标（血红蛋白含量、红细胞比容、凝血功能指标、D-二聚体）、术前合并症、术中麻醉方式、手术时间、切口长度、术中出血量、术后引流量、敷料净重量、输血量、出血事件、下肢深静脉血栓及伤口愈合情况。

1.2.5 围手术期失血量估算（1）术前血容量（mL，Nadler 公式）=K1×H3＋K2×W+K3；男性：K1=0.3669，K2=0.03219，K3=0.6041；女性：K1=0.3561，K2=0.3308，K3=0.1833，H 为患者身高（m），W 为体质量（kg）；（2）总失血量（mL，Gross 法）＝术前血容量×（Hct 术前-Hct术后最低）／Hct 均值，Hct 均值=1/2 ×（Hct 术前＋Hct术后最低），Hct 为红细胞压积；（3）显性失血量（mL）＝术中失血＋术后引流量＋术后切口敷料液体量（每块大敷料全部浸湿计为出血30 mL）；（4）隐性失血量（mL）＝总失血量－显性失血量＋输血量（1 个单位浓缩红细胞＝200 mL 标准红细胞容量）。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。组间计量资料比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD 检验，不同时间点比较采用重复测量资料的方差分析，组间计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况分析

纳入研究158 例患者均未发生严重并发症及死亡。4 组患者在性别、年龄、身高、体重量、体质指数（BMI）、骨关节炎K-L（Kellgren-Lawrence）分期、术前合并症、术中麻醉方式、手术时间、切口长度、住院时间等一般资料均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 患者一般资料Tab.1 Comparison of basic preoperative clinical data of the four groups of patients

2.2 总出血量评价

4 组患者的术前血红蛋白平均值无统计学差异（F=1.195，P=0.314），对术前及术后1、3、5 d 不同时间点的血红蛋白进行比较有统计学差异（F=142.847，P＜0.01），其中术后第3 天血红蛋白值最低，因此选择术后第3 天出血量作为本研究的总出血量。在总出血量及显性出血方面4 组之间有统计学意义，C、D 组平均值少于A、B 组（P＜0.01），4 组隐性出血无明显差异（P=0.587）（表2）。术后使用不同抗凝药物，利伐沙班组及依诺肝素组的总出血量、显性出血量及隐性出血量差异不明显（P＞0.05，图2）。

表2 患者血红蛋白及出血量()Tab.2 Comparison of hemoglobin and bleeding volume of the four groups of patients (Mean±SD)

表2 患者血红蛋白及出血量()Tab.2 Comparison of hemoglobin and bleeding volume of the four groups of patients (Mean±SD)

注：* P＜0.05，与术前比较；#P＜0.05，与术后第1 d 比较；a P＜0.05，与A 组比较；b P＜0.05，与B 组比较Note:* Compared with preoperative, P＜0.05；# Compared with the first day after surgery, P＜0.05;a Compared with group A, P＜0.05;b Compared with group B, P＜0.05

2.3 凝血功能及D 二聚体情况

4 组患者术前凝血功能包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）及血浆D-二聚体（D-D）水平无明显差异（P＞0.05），术后PT、APTT 较术前减少，FIB 较术前增加，有统计学意义（P＜0.05），术后血浆D-二聚体水平较术前明显升高（F=4.299，P＜0.01），而C、D 组的血浆D-二聚体水平相比A、B 组水平降低（F=218.19，P＜0.01），见表3。

表3 患者术前及术后凝血功能、D-二聚体比较()Tab.3 Comparison of coagulation function and D-dimer of four groups of patients before and after operation (Mean±SD)

表3 患者术前及术后凝血功能、D-二聚体比较()Tab.3 Comparison of coagulation function and D-dimer of four groups of patients before and after operation (Mean±SD)

注：a P＜0.05，与A 组比较；b P＜0.05，与B 组比较Note:a Compared with group A, P＜0.05;b Compared with group B, P＜0.05

2.4 输血及围手术期不良事件发生情况

C 组及D 组的输血率少于A 组及B 组（P=0.03），而在出血事件（皮下瘀斑、切口渗血、血肿、牙龈出血等）、DVT 及伤口愈合不良（红肿、渗液、脂肪液化等）发生率方面，4组比较无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 患者输血及围手术期不良事件%（n)Tab.4 Comparison of blood transfusion and occurrence rate of adverse events among the four groups of patients %（n)

3 讨论

全膝关节置换作为膝骨性关节炎终末治疗手段，能够帮助患者缓解疼痛以及改善肢体功能。但手术操作及术后可能大量失血，文献显示，TKA 手术总失血接近1500 mL，约占人体总血容量的1／3[5]，常常需要输血治疗，特别是老年人。如何减少TKA 失血同时降低术后肢体深静脉血栓风险，在失血以及血栓之间找一个平衡点，一直是关节外科医师关注的焦点。

氨甲环酸（TXA）是一种纤维蛋白溶解抑制剂，通过阻断纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白的赖氨酸结合位点阻止纤维蛋白的降解。TXA 不仅可以减少总出血量、引流量、隐性出血以及输血率，而且可以减轻局部肿胀以及炎症反应，但是有研究指出使用氨甲环酸可能增加血栓风险[6]。ACCP 指南（2016 版）建议TKA术后最少使用10～14 d 的抗凝药以预防血栓（1A 级推荐）[7]。因此，无禁忌症（活动性出血）患者，TKA 术后常规使用抗凝药。依诺肝素和利伐沙班作为深静脉血栓预防性用药已被广泛应用，其有效性与安全性得到临床验证[8]。既往国内外相关研究对象多为单一TXA 注射方式联合一种或多种抗凝药物对TKA 出血量的影响，未探讨不同TXA 用法联合不同抗凝药物的止血效果及安全性能比较。本研究希望找到抗纤药物及抗凝药物联用的最佳方式。

Wang 等[9]推荐关节腔内注射氨甲环酸，认为此种方式可提供最大局部药物浓度，效果良好，对全身影响少，能够降低血栓风险。Tsukada 等[10]对此持不同意见，认为静脉注射能提供局部药物浓度，与局部注射效果相当，血栓风险也差不多。Fillingham 等[1]研究分析认为无特定TXA 用药方式存在明显优势。本研究结果显示：相对于单独静脉注射氨甲环酸，术中使用静脉＋局部注射氨甲环酸联合术后使用利伐沙班或依诺肝素抗凝能有效减少总出血量及显性出血量（P＜0.05），但隐性出血量无明显减少（P＞0.587）。这反映出联合应用的协同优势，同时提示联合局部注射能减少显性失血。局部注射氨甲环酸能有迅速有效作用于局部创面及组织间隙，相对于静脉注射局部组织有更高的浓度，能有效减少术后引流量，从而进一步减少总出血量。结果亦表明联合应用氨甲环酸在降低输血率方面有优势（P=0.030），这可能与术后血红蛋白水平较高有关。Zhang 等[11]选择的氨甲环酸最佳使用方式和本研究组一致，他们进行了meta 分析，认为与单独静脉或局部注射氨甲环酸相比，联合使用氨甲环酸能进一步减少出血量，而且不增加出血风险。本次研究显示：使用利伐沙班及依诺肝素对失血量、输血率、DVT、出血事件、切口愈合不良发生率影响无明显差异（P＞0.05），结果与既往相关研究相符，Langner 等[12]行队列研究分析显示：利伐沙班的抗凝疗效不劣于或优于依诺肝素。

Kim 等[13]认为在接受TKA 的患者中联合使用关节内局部注射TXA 和利伐沙班是一种安全有效的方法，可在不增加DVT 风险的情况下减少失血、输血需求和伤口并发症。Meng 等[14]证明了TXA 与利伐沙班联用的合理性和有效性，但提出术后TXA 联合利伐沙班有可能增加伤口并发症的风险。本研究为回顾性队列研究，结果提示术中使用静脉＋局部注射氨甲环酸联合术后使用利伐沙班或依诺肝素抗凝能有效减少总出血量及显性出血量，而且不增加隐性出血量，与上述结论一致。本研究的结果对现有研究的结论作了补充，即证明了联合使用TXA 和依诺肝素同样可有效减少出血量的同时，不增加血栓风险和术后隐性丢失。然而，低分子肝素抗凝药物的应用受到限制，一方面使用皮下注射给药，会增加患者的不适感；另一方面，因为需要调整剂量，出院后患者依从性差，给药方式不方便，应用受到限制。而利伐沙班口服给药方式便利，可以在没有监测的情况下实现增加或相当的功效，患者更容易接受。

Jules-Elysee 等[15]研究提示静脉或局部注射TXA不会对凝血功能产生明显影响，在静脉注射TXA 的患者中，与全身循环相比，伤口中D-二聚体的水平要低得多，提示TXA 主要通过局部机制抑制纤溶。本研究提示：TKA 术后PT、APTT 较术前减少，而FIB、D-D 较术前增加（P＜0.05），提示血液处于高凝状态，TKA 围手术期禁食、手术操作、术后制动等因素使得人体血液黏稠、流动减慢、局部血管壁受损，从而增加深静脉血栓形成的风险。本研究结果表明：相比单纯静脉注射，联合应用TXA 能进一步减少血浆D-二聚体水平，这可能与局部注射后关节腔内维持较高浓度且较长时间的TXA 有关，局部较高水平的TXA 能够持续抑制纤溶活性，减少纤维蛋白分解，从而降低血浆D-二聚体的水平。但同时表明：联合应用氨甲环酸没有进一步减少症状性DVT 发生的风险，提示血浆D 二聚体诊断DVT 的特异性较低。

综上所述，全膝关节置换术应用氨甲环酸静脉联合局部注射能有效减少术后总失血量、显性失血量，同时降低输血率及血浆D 二聚体水平，且不增加血栓形成及其他不良事件风险。术后使用利伐沙班或依诺肝素进行抗凝，两者对失血的影响无明显差异，可根据术者偏好选择使用。本研究不足之处：本研究为回顾性研究，可能存在选择偏差；术后缺乏较为长期的随访，对后期出现DVT 及其他并发症存在遗漏现象，可能会对研究结果产生影响；由于TKA 术后抗凝治疗是一项标准治疗，本研究未设置不使用抗凝药物的TXA 治疗的实验组和不使用TXA 或抗凝药物治疗的对照组。这些不足在今后的研究中可通过前瞻性实验设计、延长术后随访时间、相应增加实验对照组等方面加以改进。